Soutenance de thèse de Xavier HEIM

La sclérodermie systémique (SSc) est une maladie auto-immune caractérisée par une fibrose cutanée et viscérale avec un taux de survie de 60% sur 10 ans. Le suivi des patients repose sur des traitements symptomatiques faute de thérapie spécifique. Son origine reste mal comprise, liant des dysfonctionnements immunitaires et vasculaires à une fibrose. L'atteinte vasculaire, centrale dans la SSc, mène à un état endothélial pro-vasospasme, pro-adhésif et pro-coagulant, où l'hypoxie et le stress oxydant jouent un rôle clé entre l’endothélium et le tissu conjonctif, perturbant l'angiogenèse et la vasculogenèse. Les molécules angiogéniques représentent donc de nouvelles cibles moléculaires pertinentes pour la compréhension de la physiopathologie de cette maladie et l’établissement de nouvelles stratégies thérapeutiques. CD146, molécule angiogénique d'adhérence endothéliale, exprimée sur les cellules endothéliales et autres types cellulaires, existe aussi sous forme soluble (CD146s). CD146 est impliqué dans l'inflammation, l'angiogenèse et la migration leucocytaire. En interagissant avec VEGFR-2 et Wnt5a, CD146 influence l'angiogenèse et la migration cellulaire respectivement. Au regard des différentes fonctions de CD146, en particulier dans l’inflammation et l’angiogenèse, et sa localisation stratégique sur l’endothélium, nous avons posé l’hypothèse que CD146 est un acteur de la sclérodermie systémique. Les objectifs de mon travail de thèse étaient de mettre en évidence le rôle de CD146 et CD146 soluble et de caractériser les voies de signalisations cellulaires régulées par CD146 au cours de la fibrose de la sclérodermie systémique afin de pouvoir développer de nouvelles cibles thérapeutiques dans la SSc. Notre travail mis en évidence pour la première fois le rôle de CD146/CD146s dans la SSc. Nous avons pour cela réalisé des tests, in vivo sur un modèle murin de SSc induite par la bléomycine chez des souris sauvages (WT) et déficientes en CD146 (KO) et in vitro à l’aide de MEFs extraits de souris WT et KO. Nous confirmons ces résultats chez l’homme sur des explants de fibroblastes cutanés, des PBMC et des sérums de patients SSc en comparaison à des témoins. Nos résultats ont démontré le rôle de CD146/sCD146 dans la SSc car les souris KO étaient plus susceptibles de développer une fibrose cutanée, l’injection de CD146s prévenait la fibrose. Nous avons montré une élévation des concentrations de CD146s chez les patients atteints de SSc par rapport à des témoins et une corrélation inverse entre CD146s et la gravité de la maladie. Nous avons corrélé les concentrations de CD146s avec les taux de lymphocytes Th17 circulants et montré que CD146s induit in vitro l’expression de CD146 à la surface des lymphocytes Th17. Enfin, nous avons mis en évidence une dérégulation de la voie Wnt ainsi qu’une signature Wnt pro-fibrosante en l’absence de CD146, que l’absence de CD146 favorise le stress oxydatif et que CD146 protège Wnt5a de sa dégradation par le stress oxydatif. Nous avons confirmé ces résultats chez l’homme. Nous montrons pour la première fois une néo-expression de CD146 sur les fibroblastes de patients SSc. Enfin, nous avons mis en évidence l’apparition d’une auto-immunité dirigée contre CD146, probablement liée à l’apparition d’un stress oxydatif en lien avec l’exposition à la silice. En conclusion, nos résultats indiquent que CD146 joue un rôle clé dans la SSc sur la fibrose et l'auto-immunité. Cette recherche souligne l'importance de CD146 comme cible potentielle pour de nouvelles approches thérapeutiques dans la SSc.

La sclérodermie systémique (SSc) est une maladie auto-immune non spécifique d’organe caractérisée par une fibrose de la peau et des viscères. C’est une maladie grave avec 60% de décès à 10 ans pour laquelle il n’existe pas de traitement spécifique. Nous avons identifié CD146, une molécule endothéliale impliquée dans l’inflammation et l’angiogenèse comme un acteur de la fibrose de la SSc qui agit à l’interface entre les ROS et la voie de signalisation Wnt, toutes les deux pro-fibrosants. Nous avons mis en évidence une élévation des concentrations de CD146 soluble et des proportions de lymphocytes Th17 exprimant CD146 dans la SSc. Nous avons aussi mis en évidence une fibrose plus importante liée à l’absence de CD146 sur un modèle murin de SSc induite par bléomycine, confirmant son rôle régulateur dans la fibrose. Nous avons aussi mis en évidence une néo-expression de CD146 sur des fibroblastes humains et l’apparition d’une auto-immunité dirigée contre CD146.