Soutenance de thèse de Laetitia BOUCHARD
Ecole Doctorale
Sciences de la Vie et de la Santé
Spécialité
Biologie-Santé - Spécialité Génétique
établissement
Aix-Marseille Université
Mots Clés
Régénération cardiaque,Lmna,Prolifération des cardiomyocytes,Cardiomyopathie dilatée,
Keywords
Heart regeneration,Lmna,Cardiomyocyte proliferation,Dilated cardiomyopathy,
Titre de thèse
Origines développementales dans les cardiomyopathies dilatées liées à Lmna et impact d'un traitement potentiel.
Developmental origins of Lmna-related dilated cardiomyopathies and evaluation of a potential treatment.
Date
Lundi 8 Avril 2024
à 14:00
Adresse
Aix Marseille Université
27 boulevard Jean Moulin
13005 Marseille
Amphithéâtre CERIMED
Jury
Directeur de these | Mme Francesca ROCHAIS | Marseille Medical Genetics |
Rapporteur | Mme Lucie CARRIER | Institute of Experimental Pharmacology and Toxicology |
Rapporteur | Mme Nathalie ROSENBLATT-VELIN | Centre Hospitalier Universitaire Vaudois Lausanne |
Examinateur | M. Thomas MOORE-MORRIS | Institut de Génomique Fonctionnelle |
Président | M. Patrice ROLL | Marseille Medical Genetics |
Examinateur | M. ANTOINE MUCHIR | CENTRE DE RECHERCHE EN MYOLOGIE UMRS 974 |
Résumé de la thèse
Les cardiomyopathies dilatées (CMD), y compris les CMD ischémiques et génétiques, sont caractérisées par une perte en cardiomyocytes associée à une altération de la fonction cardiaque conduisant in fine à une insuffisance cardiaque chronique. Le gène LMNA est muté dans 10 % des cas de CMD chez lHomme. Bien que son rôle ait été largement étudié dans le cur adulte, son implication au cours du développement cardiaque reste encore inconnue. Les traitements conventionnels ne pallient pas le déficit en cardiomyocytes. Notre laboratoire a récemment identifié une cible pertinente pour favoriser la régénération cardiaque dans la CMD ischémique.
Afin de découvrir les origines développementales des CMD liées aux mutations du gène Lmna (Lmna-CMD), des lignées de souris transgéniques ont été utilisées pour effectuer une délétion conditionnelle (temporelle et tissu spécifique) du gène Lmna. En utilisant un modèle murin gain de fonction et une approche de transfert de gène adénoviral, nous avons ensuite évalué la pertinence thérapeutique de la cible identifiée dans des modèles murins Lmna-CMD.
Nos résultats révèlent une expression myocardique accrue de LMNA du stade embryonnaire au stade adulte et dévoilent une expression préférentielle dans les fibroblastes cardiaques. La délétion conditionnelle de Lmna démontre son rôle clé dans les cardiomyocytes embryonnaires et révèle un rôle insoupçonné dans les fibroblastes embryonnaires. Enfin, nous démontrons la pertinence clinique de notre cible pour le traitement des Lmna-CMD.
Ainsi, notre étude dévoile les origines développementales de la CMD liée à linvalidation du gène Lmna et identifie une cible thérapeutique cliniquement pertinente.
Thesis resume
Dilated cardiomyopathies (DCM) including ischemic- and genetic-DCM are characterized by cardiomyocyte necrosis and fibrotic infiltration associated with impaired cardiac function leading to severe heart failure. LMNA is mutated in 10% of DCM humans cases and is responsible for rapidly progressing DCM. While the role of LMNA has been extensively studied in adult heart, its role during heart development still remains unknown. Conventional treatments do not correct the defects in cardiac muscle cell numbers and the prognosis of congestive heart failure remains poor. Our lab recently identified a relevant target to promote cardiac regeneration in ischemic-DCM.
In order to uncover the developmental origins of Lmna-DCM, unique cre-based transgenic mouse lines were used to perform temporal and cell-type specific deletion of the Lmna. Using gain of function mouse model and adenoviral-gene transfer approach we then evaluate the therapeutical relevance of our identified target in Lmna-DCM mouse models.
Our results revealed increased LMNA myocardial expression from embryonic to adult stages and unveiled that LMNA preferentially accumulates in cardiac fibroblasts. Conditional Lmna deletion unveiled a critical requirement in embryonic cardiomyocytes and revealed an unsuspected role for Lmna in epicardial derivatives cells including developing fibroblasts. Finally, we demonstrated the clinical relevance of our target for the treatment of Lmna-DCM.
Altogether our study unveiled the developmental origins of Lmna-related DCM and identified a clinically relevant target.