Soutenance de thèse de MARK PRETZEL ZUMARAGA

Les apports alimentaires et les niveaux sanguins de micronutriments et de phytomicronutriments lipidiques (comme les vitamines A et E et les caroténoïdes) ont été associés à une réduction des risques de diverses maladies chroniques, mais leur absorption varie largement en raison de facteurs tels que la composition des aliments et les caractéristiques des individus comme leur état de santé et leurs caractéristiques génétiques. Des variations génétiques dans les gènes codants pour les protéines clés qui gouvernent la biodisponibilité de ces composés contribuent significativement à ces différences interindividuelles. Dans une étude clinique impliquant 43 participants en bonne santé qui ont consommé des repas enrichis en vitamines liposolubles et en caroténoïdes, notre équipe a montré que des combinaisons de polymorphismes mononucléotidiques (SNP en anglais) sont associées à la variabilité de la biodisponibilité des vitamines E et D, de la lutéine, du lycopène et du bêta-carotène. Ma thèse de doctorat a consisté à étudier des phénotypes de cette étude qui n’avaient pas été analysés. Des méthodes statistiques avancées, y compris la régression des moindres carrés partiels, ont été utilisées pour découvrir les associations entre les facteurs génétiques et épigénétiques et la variabilité interindividuelle de la biodisponibilité et du dépôt tissulaire de ces micronutriments lipophiles et phytochimiques. Dans un premier temps j’ai identifié des combinaisons de SNP associées à la variabilité interindividuelle de biodisponibilité du phytofluène (un caroténoïde sans couleur). Dans un deuxième temps j’ai identifié des combinaisons de SNP associées à la concentration de la vitamine A, de la vitamine E et de la lutéine et de la zéaxanthine dans le tissus adipeux. Au-delà de l’effet des variations génétiques, j’ai étudié, pour la première fois, si des modifications épigénétiques (méthylation de l'ADN) sont aussi associés, et donc potentiellement impliquées, dans la biodisponibilité de certains de ces composés. La méthode d’analyse que j’ai mis en place, avec l’aide du Dr Fradin de l’INSERM, a montré qu'une combinaison de 7 sites CpG est associée à 55% de la variabilité de la biodisponibilité de l'α-tocophérol. Cette thèse a notamment permis de montrer, pour la première fois, que des variations génétiques sont probablement impliquées dans la concentration des vitamines A et E et des xanthophylles dans le tissu adipeux. Elle a aussi permis de suggérer, là aussi pour la première fois, que la biodisponibilité de la vitamine E est peut-être modulée par des modifications épigénétiques. Cela ouvre des perspectives de recherche complètement nouvelles sur la régulation de la biodisponibilité de cette vitamine et sur celle des autres vitamines liposolubles et des caroténoïdes. Des recherches futures intégrant les variations génétiques et épigénétiques pourraient améliorer les prédictions de biodisponibilité et de concentrations tissulaires de ces composés, permettant ainsi de peaufiner les recommandations nutritionnelles pour diverses populations ou individus. Mots-clés : tissu adipeux ; nutrigénétique ; scores de risque génétique ; nutriépigénétique

Dietary intakes and blood levels of lipid micronutrients and phytochemicals (such as vitamins A and E and carotenoids) have been associated with reduced risk of various chronic diseases, but their absorption varies widely due to factors such as food composition and individual characteristics such as health status and genetic traits. Genetic variations in the genes encoding key proteins that govern the bioavailability of these compounds contribute significantly to these interindividual differences. In a clinical study involving 43 healthy participants who consumed meals enriched with lipophilic vitamins and carotenoids, our team showed that combinations of single nucleotide polymorphisms (SNPs) are associated with variability in the bioavailability of vitamins E and D, lutein, lycopene and β-carotene. My doctoral thesis investigated previously unanalyzed phenotypes from this study. Advanced statistical methods, including partial least squares regression, were used to uncover associations between genetic and epigenetic factors and interindividual variability in the bioavailability and tissue deposition of these lipophilic micronutrients and phytochemicals. First, I identified SNP combinations associated with interindividual variability in bioavailability of phytofluene (a colorless carotenoid). Secondly, I identified SNP combinations associated with the concentration of vitamin A, vitamin E and lutein and zeaxanthin in adipose tissue. Beyond the effect of genetic variation, I have investigated, for the first time, whether epigenetic modifications (DNA methylation) are also associated with, and therefore potentially involved in, the bioavailability of some of these compounds. The analysis method I set up, with the help of Dr. Fradin from INSERM, showed that a combination of 7 CpG sites is associated with 55 % of the variability in α-tocopherol bioavailability. In particular, this thesis showed, for the first time, that genetic variations are probably involved in the concentration of vitamins A and E and xanthophylls in adipose tissue. It has also suggested, again for the first time, that vitamin E bioavailability may be modulated by epigenetic modifications. This opens up completely new avenues of research into the regulation of vitamin E bioavailability, as well as that of other lipophilic vitamins and carotenoids. Future research incorporating genetic and epigenetic variations could improve predictions of bioavailability and tissue concentrations of these compounds, enabling us to fine-tune nutritional recommendations for various populations or individuals. Keywords : adipose tissue ; nutrigenetics ; genetic risk scores ; nutriepigenetics