Soutenance de thèse de Valentin PREVOST

Ecole Doctorale
Sciences de la Vie et de la Santé
Spécialité
Biologie-Santé - Spécialité Neurosciences
établissement
Aix-Marseille Université
Mots Clés
imagerie,irm,myeline,specifique,transfert d'aimantation,
Keywords
imaging,mri,myelin,specific,magnetization transfert,
Titre de thèse
Validation du transfert d'aimantation inhomogène (ihMT) comme nouveau biomarqueur IRM de la myéline
Validation of inhomogeneous Magnetization Transfer (ihMT) as a new MRI myelin biomarker
Date
Mercredi 31 Janvier 2018 à 14:30
Adresse
Centre Européen de Recherche en Imagerie Médicale 27 BOULEVARD JEAN MOULIN 13005 Marseille
amphi RDC
Jury
Directeur de these Guillaume DUHAMEL Cantre de Résonance Magnétique Biologique et Médicale- UMR7339 - CNRS/AMU
Rapporteur Bruno QUESSON Liryc - Centre de recherche cardiothoracique U1045 - CNRS
Rapporteur Emmanuel BROUILLET Institut des sciences du vivant Frédéric Joliot - UMR 9199 - CEA/CNRS
Examinateur Pascale DURBEC Institut de Biologie du Développement de Marseille - UMR7288 - CNRS/AMU
CoDirecteur de these David ALSOP MR research - Beth Israel Deaconess Medical Center - Harvard Medical school

Résumé de la thèse

L’imagerie par résonance magnétique (IRM) est une technique d’imagerie médicale largement utilisée pour son caractère non-invasif et pour sa capacité à explorer les tissus mous. Des techniques IRM avancées et innovantes ont été développées de manière à pallier au manque de spécificité du signal des techniques conventionnelles et ainsi accéder à de nouvelles informations. Un axe de recherche particulièrement important concerne la possibilité d’accéder in vivo à des informations sur la myéline. Il s’agit d’un constituant majeur du système nerveux central qui assure la bonne conduction nerveuse et dont la dégradation est l’une des caractéristiques de la sclérose en plaques, une des causes d’invalidité permanente la plus répandue chez l’adulte jeune. Imager la myéline par IRM demeure néanmoins un challenge du fait du temps de relaxation très court des protons la constituant. Le transfert d’aimantation inhomogène (ihMT) est une technique récemment découverte qui permet d’isoler le signal de composantes macromoléculaires grâce à leurs propriétés de relaxation dipolaire, caractérisée par la constante T1D. L’objectif de ce travail de thèse a concerné la validation de la spécificité du signal ihMT pour la myéline et a été réalisé sur des modèles murins (souris). La technique ihMT a été développée sur imageur préclinique à très haut champ magnétique, et son signal a été caractérisé en fonction de différents facteurs. Il a ainsi été démontré que l’asymétrie du transfert d’aimantation, particulièrement intense à haut champ magnétique, ne perturbe pas la mesure du signal ihMT. La caractérisation du signal ihMT a ensuite révélé une dépendance linéaire avec la température des tissus imagés. Enfin, le signal ihMT a été caractérisé en fonction des paramètres de saturation RF principaux de la séquence : offset de fréquence, puissance RF, paramètres de temps de saturation. En particulier, le temps de répétition des impulsions s’est avéré être une variable d’ajustement efficace permettant de contraster les images ihMT en fonction des valeurs T1D des différents tissus, pouvant entrainer néanmoins une perte de sensibilité de détection. Cette caractérisation a permis d’introduire le concept de T1D-filtering. La perte de sensibilité associée au T1D-filtering a pu être en partie compensée grâce à l’implémentation d’un motif de saturation permettant, sur la base de concentration de l’énergie de saturation dans le temps, plutôt que d’une distribution, un gain significatif du signal ihMT. Cet effet, appelé effet « boost » est d’autant plus important que les composantes tissulaires ont une valeur de T1D courte. Dans un deuxième temps, la technique ihMT a été validée comme biomarqueur de la myéline en mettant en évidence une relation linéaire entre le signal ihMT et la concentration en myéline évaluée par microscopie de fluorescence chez un modèle de souris transgénique plp-GFP. Cette étude a permis de soulever l’hypothèse que les composantes tissulaires à T1D long sont fortement corrélées à la quantité de myéline. D’autres composantes tissulaires, extérieures à la myéline, ont un T1D court et sont également présentes dans les structures cérébrales étudiées. La sensibilité du signal ihMT a ensuite été évaluée pour des changements de concentration de myéline en étudiant un modèle murin de démyélinisation/remyélinisation (modèle cuprizone). La comparaison des données ihMT avec la microscopie de fluorescence sur ce modèle a démontré les capacités d’ihMT à suivre dans le temps des variations pathologiques de quantité de myéline. La séquence ihMT pourrait donc être utilisable comme un outil in vivo permettant, sur une large couverture spatiale, de caractériser des modèles murins et d’évaluer l’efficacité des stratégies remyélinisantes. La technique étant transposable en imagerie clinique, l’évaluation de thérapeutiques chez des patients atteints de sclérose en plaque est donc également possible.

Thesis resume

Magnetic resonance imaging (MRI) is a medical non-invasive imaging technique, widely used to explore soft tissues. Advanced and innovated MRI techniques have been developed to overcome the lack of specificity of conventional MR sequences thus allowing accessing new information. A particularly important research topic concerns the ability to access in vivo to myelin information. Myelin is a major component of the central nervous system responsible for a good nerve conduction. Myelin alteration occurs in multiple sclerosis, one of the main cause for young adult permanent disability. However, myelin MRI is a challenged by the very short relaxation time of myelin protons. Inhomogeneous magnetization transfer (ihMT) is recent technique, which allows macromolecular tissue component assessment by exploiting their dipolar relaxation properties, characterized by the time constant T1D. The objective of this thesis concerned the validation of the specificity of ihMT for myelin and has been realized on mouse models. The ihMT technique has been developed on preclinical scanners at very high magnetic field, and its signal has been characterized depending on several parameters. It has been shown that magnetization transfer asymmetry, particularly intense at high magnetic field, is not a confounding factor for ihMT signal. Then, in a second step, the characterization of the ihMT signal revealed a linear dependence with tissue temperature. Finally, the ihMT signal has been characterized with respect to the main saturation parameters: frequency offset, RF power, saturation time parameters. In particular, the interpulse repetition time appeared to be an efficient tunable variable to contrast ihMT images depending on the tissue T1D value. This characterization introduced the T1D-filtering concept. Signal loss caused by T1D-filtering has been partly compensated with a saturation scheme, based on concentration of RF power rather than distributing power, which allowed a significative ihMT signal gain. This effect, dubbed “ihMT boost effect” is particularly important in tissue structures associated with short T1D value. In a second step, ihMT technique was validated as a myelin biomarker by correlating its signal with the signal of fluorescence microscopy obtained on genetically-modified plp-GFP mouse model. This study showed that long T1D components are strongly correlated to myelin concentration. Finally, the ihMT sensitivity for myelin concentration changes was evaluated in a mouse model of demyelination/remyelination (cuprizone model). IhMT data comparison with fluorescence microscopy performed on this model demonstrated the ability of ihMT to monitor pathological variations of myelin quantity. This work opens perspective for the ihMT technique being used as an in vivo tool allowing characterization mouse models of myelin alteration and evaluation of remyelinating strategies. As the technique is transposable in clinics, it could also be used for evaluating the efficiency of remyelinating strategies on patients.