Soutenance de thèse de Diego LOMBARDO

Ecole Doctorale
Sciences de la Vie et de la Santé
Spécialité
Biologie-Santé - Spécialité Neurosciences
établissement
Aix-Marseille Université
Mots Clés
Maladie d'Alzheimer,Biomarqueur,Connectivité fonctionnelle dynamique,Mémoire épisodique,
Keywords
Alzheimer disease,Biomarker,Functional connectivity dynamic,Memory,
Titre de thèse
Connectivité fonctionnelle dynamique comme marqueur des changements pathologiques et cognitifs dans la maladie de Alzheimer
Dynamic functional connectivity as a marker of pathological and cognitive change in Alzheimer’s disease
Date
Mercredi 23 Septembre 2020 à 9:30
Adresse
27, bd Jean Moulin
salle de thèses n°1
Jury
Directeur de these Mme Mira DIDIC Institut de Neurosciences des Systèmes (INS, UMR1106) Aix-Marseille University
CoDirecteur de these M. Demian BATTAGLIA Institut de Neurosciences des Systèmes (INS, UMR1106) Aix-Marseille University
Rapporteur M. Emmanuel BARBEAU Centre de recherche Cerveau & Cognition (CerCo - UMR5549)
Rapporteur Mme Sophie ACHARD Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), GIPSA-lab
Examinateur Mme Joana CABRAL University of Minho · Life and Health Sciences Research Institute (ICVS)
Examinateur M. Jean-Louis MèGE Aix-Marseille Université

Résumé de la thèse

La maladie d'Alzheimer (MA) est la cause de dementia la plus fréquente entraînant un déclin de la mémoire et un dysfonctionnement des réseaux à grande échelle dès les premiers stades de la maladie. Bien que les stades précoces de la MA typique se caractérisent par un dépôt cérébral local de la protéine tau dans la région du lobe temporal mésial, ce dépôt régional est suffisant pour provoquer la défaillance d'un réseau plus large. Des théories récentes sur la pathologie dans les maladies neurodégénératives suggèrent que le dysfonctionnement du réseau local fasse partie de mécanismes physiopathologiques qui propagent les changements fonctionnels moléculaires et anormaux vers d’autres réseaux non-altérés. En utilisant de la RMf et la mesure de la connectivité fonctionnelle statique de repo, les corrélats neuronaux des troubles cognitifs précoces de la MA ont été bien documentés. Cependant, il reste méconnu si les processus pathogènes liés à la présence de facteurs de risque génétiques de la MA comme l’allèle epsilon 4 de l’Apolipoprotéine E, ainsi que les marqueurs moléculaires comme la protéine β-amyloïde et p-tau sont liés aux changements de connectivité fonctionnelle dynamique des réseaux distribués au repos. De même, leur relation avec les troubles de la mémoire reste inconnue. Notre objectif a été, en utilisant l'IRMf de repos, de comprendre les corrélats de la connectivité fonctionnelle dynamique (dFC - dynamic functional connectivity) et la dysfonction cognitive débutante dans la MA, et ceci à travers l’analyse de deux jeux de données, issus de la même collaboration européenne à grande échelle (Innovative Medicine Initiative « PharmaCog ») : A) un premier jeu de données, qui utilise la privation de sommeil comme modèle cognitif de la MA afin de comprendre la relation entre dFC et les changements cognitifs réversibles ; B) un deuxième jeu de données, qui explore les liens entre les marqueurs moléculaires de la MA, et des facteurs de niveau macroscopique ou au niveau de la dynamique du réseau ou dFc avec les mécanismes de déclin cognitif précoce chez les patients atteints de troubles cognitifs légers amnésiques (aMCI) et MA prodromale. Dans la première étude, nous avons identifié un ralentissement global du dfc après 24 hs de privation de sommeil, et on a trouvé que la dynamique d'un réseau frontal-pariétal est corrélée à la performance cognitive en attention soutenue. Ces résultats suggèrent que la privation de sommeil conduit à des changements spécifiques dans le dfc d'une réseaux attentionel. Dans la deuxième étude, nous avons constaté que la dFC modulaire au niveau des modules pariétal-frontal-temporal et occipital-temporel est liée à la performance cognitive. La performance cognitive en mémoire de travail est positivement corrélée avec la vitesse d’un module dFC pariétal-frontal-temporal, et la performance en mémoire décontextualisée « context-free » avec celle d’un module dFC du cortex temporal. Cependant, la performance en mémoire de travail et mémoire décontextuelisé sont également négativement corrélés avec le dFC d’un module temporo-occipital. De plus, il existe une synergie de l'effet sur la cognition entre dFC modulaire et facteurs moléculaires combinant le statut APOE avec les biomarqueurs du LCR comme β-amyloïde et p-tau. Ainsi, la dFC modulaire apparaît comme une nouvelle méthode permettant de décrire les effets synergiques des marqueurs au niveau moléculaire de la MA et des modules identifiés par la dFC. Ces résultats suggèrent que les marqueurs moléculaires de la MA en combinaison avec des facteurs au niveau du réseau à l'échelle macroscopique jouent un rôle dans le mécanisme de la dysfonction cognitive dans la MA prodromale.

Thesis resume

Alzheimer's disease (AD) is the most frequent cause of dementia that associate memory decline and dysfunction of large-scale networks from the early stages of the disease. Although early typical AD is characterized by local brain deposition of tau protein within the medial temporal lobe, this regional deposition causes failure of a widespread network. Recent theories about pathology in neurodegenerative diseases propose that local network dysfunction is part of the physiopathological mechanism that spreads molecular and abnormal functional changes towards un-impaired networks. Using resting-state fMRI static functional connectivity the neural correlates of early cognitive impairment in AD have been well documented. However, it remains unexplored whether pathogenic processes linked to the presence of genetic risk factors of AD as the Apolipoprotein E 4 allele, and molecular markers like β-Amyloid and p-tau relate to dynamic functional connectivity (dFC) changes within distributed resting-state networks, and how this is related to impaired memory. Our goal was to understand dFC correlates of mild cognitive dysfunction in AD by using fMRI. We analyzed two datasets, both issued from the large-scale EU Innovative Medicine Initiative “PharmaCog”: A) A first dataset uses sleep deprivation as a cognitive challenge model of AD to understand the relation between dFC and reversible cognitive changes; B) A second dataset explores the link between molecular markers of AD, and macroscale or network-level factors using dFC to understand the mechanism of early cognitive decline in patients with amnestic mild cognitive impairment (aMCI), and prodromal AD. In a first study, we found that subject by subject global dFC slows down after 24 hs of sleep deprivation, and that the dynamics of a frontoparietal network correlate with cognitive performance in sustained attention. These findings suggest that SD leads to subject-specific changes in dFC of an attentional network. In the second study, we found that modular dFC speed of parieto-fronto-temporal and occipito-temporal dFC modules relates to cognitive performance. We also found that cognitive performance in working memory correlates positively with the speed of a parietal-frontal-temporal dFC module, and context-free memory performance with speed within a temporal dFC module. Performance in working memory and context-free memory domains are both negatively correlated with rs-dFC speeds of an occipital-MTL module. There is also synergy in the effect on cognition between modular rs-dFC and molecular factors that combine APOE status with CSF biomarkers as β-Amyloid and p-tau. Thus, modular dFC appears as a promising new method to explore synergic effects between molecular-level markers of AD and network dFC. These results suggest that molecular changes of AD in combination with macroscale network-level factors play a role in the mechanism of cognitive dysfunction in prodromal AD.