Soutenance de thèse de Laura CACCIALUPI

Ecole Doctorale
Sciences de la Vie et de la Santé
Spécialité
Biologie-Santé - Spécialité Neurosciences
établissement
Aix-Marseille Université
Mots Clés
Troubles du spectre autistique,thermosensibilité,respiration,nouveau-né,ocytocine,sérotonine
Keywords
Autism Spectrum Disorders,thermosensibility,respiration,newborn,oxytocin,serotonine
Titre de thèse
Physiopathologie et développement de stratégies thérapeutiques dans le cadre de pathologies neurodéveloppementales Investigation des fonctions sensori-motrices à la naissance dans des modèles murins pour les syndromes de Prader Willi et Schaaf Yang
Physiopathology and development of therapeutic strategy in neurodevelopmental diseases Investigation of sensory motor functions at birth in mouse models for Prader Willi and Schaaf Yang syndromes
Date
Mercredi 29 Mai 2019 à 14:00
Adresse
Institut de Neurobiologie de la Méditerranée Inmed UMR1249 Parc scientifique de Luminy 163 avenue de Luminy BP13 - 13273 Marseille cedex 09 - France
Salle de conférence
Jury
Directeur de these M. Valéry MATARAZZO Institut de Neurobiologie de la Méditerranée (INMED)
Rapporteur M. Pierrick POISBEAU Institut des Neurosciences Cellulaires et Intégratives (INCI) CNRS UPR3212
Rapporteur Mme Muriel DARNAUDERY Université de Bordeaux
Examinateur M. Jean-Christophe ROUX Laboratoire Génétique médicale et génomique fonctionnelle (GMGF - Aix-Marseille Université/Inserm)
Examinateur Mme Julie LE MERRER Unité de Physiologie de la Reproduction et des Comportements (PRC)

Résumé de la thèse

Le Syndrome de Prader Willi (SPW) est une pathologie neurodéveloppementale d’origine génétique présentant un tableau clinique complexe et évoluant avec l’âge. Cette pathologie est principalement caractérisée par des déficits sensori-moteurs présents dès la naissance et se manifestant par une hypotonie sévère, une absence de reflexe de succion et des troubles respiratoires incluant des apnées obstructives et centrales constituant la première cause de mortalité. Les patients présentent également un certain degré d’altération cognitive et un déficit de comportement associés aux troubles du spectre autistique (TSA). Des déficits sensoriels, qualifiés d’atypiques se manifestent dès la naissance et sont caractérisés par un seuil élevé à la douleur et une altération de la thermosensibilité et de la thermorégulation se manifestant par des épisodes d’hyper ou d’hypothermie pouvant être fatals chez le nourrisson. Les atypies sensorielles, constituent désormais une caractéristique fondamentale du diagnostic pour les TSA et sont retrouvées chez 90% des patients autistes. Mon travail de thèse s’est divisé en deux axes : (1) étudier la physiopathologie de la fonction respiratoire au cours des stades post natals précoces, (2) investiguer la thermosensibilité néonatale et son altération dans la pathologie neurodéveloppementale, un sujet qui reste énigmatique au niveau physiopathologique. Ces études ont été rendues possible grâce à l’utilisation de deux modèles murins : les souris déficientes pour Necdin (NdnTm-1Mus) un gène impliqué dans le SPW et récapitulant les troubles respiratoires retrouvés chez les patients. Les souris déficientes pour Magel2 (Ml2tm1.1Mus), gène impliqué à la fois dans le SPW et le syndrome de Schaaf Yang (SYS) une pathologie découverte récemment et associée aux TSA. Les souris Ml2tm1.1Mus présentent un déficit du réflexe de succion à la naissance et des troubles du comportement associés aux TSA à l’âge adulte. L’étude des souris NdnTm-1Mus, m’a permis de décrypter la mécanistique sous-jacente à l’origine des déficits sérotoninergiques responsables des troubles respiratoires permettant ainsi de développer une stratégie thérapeutique efficace. L’investigation des souris Ml2tm1.1Mus a quant à elle permis de mettre en évidence pour la première fois un déficit de thermosensibilité néonatale dans un modèle murin d’autisme et de démontrer l’implication du système ocytocinergique dans la modulation de cette fonction sensorielle.

Thesis resume

Prader Willi Syndrome (PWS) is a neurodevelopemental genetic disease with a symptomatology evolving with age. This syndrom is mainly characterized at birth by sensory motor defects such as severe infantile hypotonia with poor suck and failure to thrive. It includes also respiratory disturbances characterized by both obstructive and central sleep apnea which are highly disruptive to the daily life of patients and represent the most common cause of death. PWS patients also have some cognitive impairment and behavioral disturbances, overlapping with autism spectrum disorder (ASD). Atypical sensory reactivities, are already present at birth. They are characterized by high pain threshold and a defect in thermosensibility and thermoregulation manifested by episode of hypo- or hyperthermia which can be fatal in newborns. Moreover, atypical sensory behaviors are a core aspect of ASD affecting 90 % of children. My thesis work was divided into two axes : (1) studying the pathophysiology of respiratory function during the early postnatal stages, (2) investigating thermosensitivity alterations, a subject that remains enigmatic at the physiopathological level. These studies were made possible by the use of two mouse models : Necdin-deficient (NdnTm-1Mus) mice gene involved in PWS and summarizing the respiratory disorders found in patients; Magel2-deficient (Ml2tm1.1Mus) mice, a gene involved in both SPW and Schaaf Yang syndrome (SYS), a recently discovered pathology overlapping with ASDs. NdnTm-1Mus mice allowed me to decipher the underlying mechanism behind the serotonin deficits responsible for respiratory disorders, thus allowing me to develop an effective therapeutic strategy. The investigation of Ml2tm1.1Mus mice revealed for the first time a neonatal cool-induced call behavior deficit in a mouse model of autism and demonstrated the involvement of the oxytocinergic system in the modulation of this sensory function.