Soutenance de thèse de Bochra ZIDI

les cellules souches hématopoïétiques(CSHs) sont responsable de la production de toutes les cellules sanguines et possèdent une double capacité d'auto-renouvellement et de différenciation en progéniteurs incluant les précurseurs lymphoïdes B , qui eux complètent leur différenciation dans la rate. Étant donné leur importance, leur physiologie est étroitement contrôlée par une pléthore de signaux qui équilibrent quiescence, prolifération, auto-renouvellement et différenciation.la diminution de la capacité de repopulation et de différenciation des CSH au cours du vieillissement dépend de plusieurs facteurs intrinsèques et extrinsèques, y compris l’accumulation des espèces réactives de l’oxygène (ROS) associées au vieillissement. Au niveau physiologique, les ROS peuvent réguler diverses fonctions cellulaires, y compris la prolifération, la différenciation et la mobilisation des CSHs et des précurseurs. Cependant, lorsque les taux de ROS intracellulaires deviennent excessifs, ils provoquent une sénescence ou une apoptose, entraînant un épuisement prématuré des CSH et un dysfonctionnement hématopoïétique. Dans cette condition, de nombreuses molécules de signalisation sont activées. Notre laboratoire a dévoilé l'activité antioxydante de la protéine TP53INP1.en effet, les souris TP53INP1-KO développent un stress oxydatif chronique. Le gène codant pour TP53INP1 est exprimé au niveau basal dans tous les types de cellules de la moelle osseuse et est fortement surexprimé lorsque la moelle osseuse est lésée et lors du vieillissement. L'analyse immunophénotypique des compartiments cellulaires de la moelle osseuse a montré que l'absence de TP53INP1 a un impact important sur la différenciation des cellules B, qui est étonnamment maintenue dans la moelle osseuse des souris KO âgées, et réduite chez les souris WT âgées. Comme le montrent les tests d'immunisation, ces cellules B produisent des immunoglobulines (IgM et IgG) montrant qu'elles sont fonctionnelles. Le traitement antioxydant qui piège les ROS inverse le phénotype observé chez les souris KO âgées. Enfin, nous démontrons que la maintenance des lymphocytes B observée chez les anciens KO est due à une amélioration de la voie de signalisation IL-7Rα / pSTAT5.

Hematopoietic stem cells (HSCs) are responsible for the production of all blood cells and possess the dual ability to self-renew and differentiate into progenitor including precursors of B cells which complete their differentiation in the spleen. Given their importance, their physiology is tightly controlled by a plethora of signals that balance quiescence, proliferation, self-renewal and differentiation. The decreased repopulation and differentiation capacity of HSC during aging is believed to depend on several intrinsic and extrinsic factors, including aging-associated accumulation of reactive oxygen species (ROS). At physiological level, ROS can regulate various cellular functions, including HSCs and lineage precursors proliferation, differentiation and mobilization. However, when intracellular ROS levels become excessive, they cause senescence or apoptosis, resulting in a premature exhaustion of HSCs and hematopoietic dysfunction. In this condition many signaling molecules are activated. Our laboratory has previously unveiled the antioxidant activity of the Tumor Protein 53 Induced Nuclear Protein (TP53INP1); indeed, TP53INP1- KO mice develop a chronic oxidative stress. The gene encoding TP53INP1 is expressed at basal level in all BM cell types, and strongly over-expressed when the BM is injured and upon aging. Immunophenotypic analysis of BM cell compartments showed that the absence of TP53INP1 strongly impacts on B cell differentiation, which is surprisingly maintained in old KO BM while reduced in old WT. As shown by immunization assays, these B cells produce immunoglobulins (IgM and IgG) showing that they are functional. Antioxidant treatment that scavenges ROS reverses the phenotype observed in old KO BM. Finally, we demonstrate that the B cell maintenance observed in KO old BM is due to an enhanced IL-7Rα/ pSTAT5 signaling pathways.