Soutenance de thèse de Alessandra BERTONI

Le syndrome de Prade-Willi (PWS) est une pathologie génétique neurodéveloppementale, caractérisée principalement par des altérations du comportement alimentaire et du comportement social, que l’on retrouve dans les pathologies du spectre autistique (ASD). PWS est dû à la perte d’expression de plusieurs gènes contigus, parmi lesquels MAGEL2, alors que des mutations ponctuelles du gène MAGEL2 ont été identifiées dans une cohorte de patients autistes, le Schaaf-Yang syndrome (SYS). Un modèle de souris déficientes pour Magel2 (Magel2tm1.1Mus) présente des altérations dans le comportement alimentaire, la communication sociale et le comportement cognitif, constituant un modèle animal valide pour la recherche transrationnelle. Auparavant, notre équipe a montré que l’administration postnatal d’ocytocine (OT) rétablit un comportement alimentaire normal et corrige, chez l’adulte, les altérations dans le comportement social et cognitif chez les souris Magel2tm1.1Mus. Les objectifs de ma thèse étaient d’expliquer i) comment l’absence de Magel2 modifie, en particulier via le système ocytocinergique, le comportement social chez les souris déficientes pour Magel2 et ii) les mécanismes sous-jacent le sauvetage de ces altérations après injection d’OT. Premièrement nous avons caractérisé des nouveaux modèles de souris mutantes pour Magel2, qui ont été construits pour créer un KO conditionnel. Nous avons montré que ces souris présentent des mutations ponctuelles ou des délétions génomiques différentes du modèle Magel2tm1.1Mus. Nous avons montré que, en fonction de la mutation génomique, le comportement social et les altérations cellulaires sont différents chez ces modèles. Ces différences reflètent les différences cliniques entre SYS et PWS et peuvent être induites par la surexpression des gènes voisins et/ou des membres de la famille des gènes MAGE. Deuxièmement, nous avons combiné des approches comportementales, histologiques et électrophysiologique pour révéler la cause des altérations comportementales dans le modèle Magel2tm1.1Mus. Dans cette étude, nous avons démontré une altération de la balance entre excitation (E) et inhibition (I) dans l’hippocampe. Nous avons aussi abordé la question de l’effet du traitement OT précoce et nous avons observé un effet à long terme de ce traitement sur la balance E/I.

Prader-Willi syndrome (PWS) is a neurodevelopmental genetic disease, characterized mainly as a feeding disorder with behavioral disturbances, overlapping with autism spectrum disorder (ASD). PWS results from the lack of expression of several contiguous genes, including MAGEL2, and specific point mutations in MAGEL2 have been identified in a cohort of patients with ASD, namely the Schaaf-Yang syndrome (SYS). Magel2-deficient (Magel2tm1.1Mus) mice present alterations in early feeding behavior and in social communication and cognition, constituting a valuable translational animal model. Previously our team has shown that a postnatal administration of oxytocin (OT) restores a normal feeding behavior and cures alterations in social behavior and cognition in the Magel2tm1.1Mus mice. The aims of my thesis were to elucidate i) how the lack of Magel2, in particular via the oxytocin system, alters the social behavior in Magel2-deficient mice and ii) the mechanisms underlying rescue of these alterations by OT administration. Firstly we characterized new Magel2 mouse mutants that have been constructed to create a conditional KO. Those mutants have proven to be new mutants with point mutations or different genomic deletions compared with the Magel2tm1.1Mus model and allowed us to show that depending on the genomic mutations, the behavior and cellular defects are different. Those differences reflect the differences between SYS and PWS and might be induced by the upregulation of neighboring genes and/or members of the MAGE gene family. Secondly, we combined behavioral, histological and electrophysiological approaches to unravel the cause of behavioral alterations in the Magel2tm1.1Mus model. In this study, we were able to reveal an imbalance between excitatory (E) and inhibitory (I) pathways in hippocampus. Moreover, we addressed the issue of the effect of OT treatment in early life and we observed a long term effect of the treatment on this E/I balance.