Soutenance de thèse de Jessica OU

Les nanoparticules (NPs) sont des plateformes prometteuses pour la délivrance ciblée de médicaments et pour l’amélioration du diagnostic grâce à leurs propriétés physico-chimiques, biologiques et pharmacocinétiques (PK) uniques. Néanmoins, leur application en clinique reste limitée. Pour améliorer l’efficacité de leur développement et de leur translation clinique, une meilleure caractérisation des processus impliqués dans leur devenir dans l’organisme est nécessaire. La modélisation pharmacocinétique basée sur la physiologie (PBPK) est un outil précieux pour mieux comprendre les processus qui impactent la PK ainsi que l’influence des propriétés des NPs sur ces processus, puis pour prédire la PK de nouvelles NPs afin de guider leur développement. Ce projet de thèse vise à développer des modèles PBPK pour différents types de NPs, en s’appuyant sur des méthodes de quantification in vivo. Un premier travail de modélisation a été réalisé à partir de données riches de biodistribution obtenues pour sept dendrimères radiomarqués au gallium-68 chez la souris saine par tomographie par émission de positons associée à la tomodensitométrie. Ces radiotraceurs dendrimériques, développés dans le cadre d’une collaboration entre le Centre Interdisciplinaire de Nanoscience de Marseille (CINaM) et le Centre Européen de Recherche en Imagerie Médicale (CERIMED), se déclinent en 4 formulations optimisées dérivant d’un premier dendrimère de référence et 2 formulations fonctionnalisées. Dans un premier temps, un modèle PK de population (PopPK) semi-mécanistique a été développé. Ce modèle a mis en évidence pour la première fois une résorption vésicale de certains dendrimères et a permis de montrer l’impact de la taille de la chaine alkyle et de la fonctionnalisation sur leur PK. Dans un second temps, ce modèle a servi de base au développement d’un modèle PBPK permettant de décrire de manière mécanistique la biodistribution des dendrimères radiomarqués chez la souris. Un second travail de modélisation a été effectué selon une approche similaire pour les nanocapsules lipidiques (LNC) développées par le groupe MINT de l’université d’Angers. L’encapsulation d’une paire de fluorophores dans les LNC a permis de quantifier spécifiquement les NPs intactes à partir d’un signal obtenu par transfert d'énergie par résonance de fluorescence de type Förster (FRET) chez le rat sain. Les données de biodistribution ainsi collectées pour des LNC de 50 nm non-enrobées ont servi de base au développement d’un modèle PBPK spécifique. Les modèles PBPK développés au cours de cette thèse ont permis une description mécanistique satisfaisante et une meilleure compréhension de la PK et de la biodistribution de dendrimères et de LNC. Ces travaux de thèse constituent une étape importante vers le développement d’un modèle PBPK général, applicable à différents types de NPs. Afin de caractériser l’influence des propriétés des NPs sur les processus impliqués dans la PK comme la perméabilité membranaire, et de permettre la prise en compte dans le modèle de processus majeurs comme l’opsonisation et la captation par les macrophages, l’évaluation quantitative de ces processus in vitro sera un préalable indispensable. Tout comme des modèles PBPK accompagnent depuis plusieurs années la découverte, le développement et la translation clinique des petites et des grosses molécules, un modèle PBPK permettant de prédire la PK des NPs jouera certainement un rôle majeur pour amener plus efficacement des NPs innovantes jusqu’aux patients.

Nanoparticles (NPs) are promising platforms for targeted drug delivery and improved diagnosis thanks to their unique physicochemical, biological and pharmacokinetic (PK) properties. However, their clinical application remains limited. To improve the efficiency of their development and clinical translation, a better characterization of the processes involved in their fate in the organism is necessary. Physiologically-based pharmacokinetic (PBPK) modeling is a valuable tool to better understand the processes impacting PK as well as the influence of NPs’ properties on these processes, then to predict the PK of new NPs in order to guide their development. This thesis project aims to develop PBPK models for different types of NPs, based on in vivo quantification methods. A first modeling work was carried out using rich biodistribution data for seven dendrimers radiolabeled with gallium-68 in healthy mice by positron emission tomography combined with computed tomography. These dendrimeric radiotracers, developed through a collaboration between the Interdisciplinary Nanoscience Center of Marseille (CINaM) and the European Center for Research in Medical Imaging (CERIMED), are available in 4 optimized formulations deriving from a first reference dendrimer and 2 functionalized formulations. First, a semi-mechanistic population PK (PopPK) model was developed. This model pointed out for the first-time a bladder resorption of some dendrimers and highlighted the impact of the size of the alkyl chain and the functionalization on their PK. Second, this model served as a basis for the development of a PBPK model allowing to mechanistically describe the biodistribution of radiolabeled dendrimers in mice. A second modeling work was carried out using a similar approach for lipid nanocapsules (LNC) developed by the MINT group at the University of Angers. The encapsulation of a pair of fluorophores in LNC made it possible to specifically quantify intact NPs from a signal obtained by Förster-type fluorescence resonance energy transfer (FRET) in healthy rats. Biodistribution data collected this way for uncoated 50 nm LNC served as a basis for the development of a specific PBPK model. The PBPK models developed during this thesis allowed a satisfactory mechanistic description and a better understanding of PK and biodistribution of dendrimers and LNC. This thesis work constitutes an important step towards the development of a general PBPK model, applicable to different types of NPs. To characterize the influence of the properties of NPs on the processes involved in their PK, such as permeability, and to consider major processes such as opsonization and uptake by macrophages in the model, the in vitro quantitative evaluation of these processes will be an essential prerequisite. Just as PBPK models have been supporting the discovery, development and clinical translation of small and large molecules for several years, a PBPK model making it possible to predict the PK of NPs will certainly play a major role in bringing innovative NPs more efficiently to patients.