Soutenance de thèse de Mathieu DESAUNAY

Ecole Doctorale
Sciences de la Vie et de la Santé
Spécialité
Biologie-Santé - Spécialité Oncologie
établissement
Aix-Marseille Université
Mots Clés
mélanome,protéines kinases,gène de fusion,complexes protéiques,
Keywords
melanoma,kinase proteins,fusion gene,protein complex,
Titre de thèse
Fonctions et mécanisme d'action des protéines FES et FER
Functions and mechanism of action of FES and FER proteins
Date
Vendredi 9 Décembre 2022
Adresse
CRCM INSERM U1068 27 Boulevard Leï-Roure CS 30059 13 273 Marseille cedex 09
Salle de conférence IPC2
Jury
Directeur de these M. Paulo DE SEPULVEDA Aix Marseille Université
Rapporteur Mme Julie CARAMEL Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon
Rapporteur M. Stéphane ROCCHI INSERM U1065, Centre Méditerranéen de Médecine Moléculaire
Examinateur M. Celio POUPONNOT Institut Curie Centre de Recherche
Examinateur M. Sophie CHAUVET Institut de biologie du développement de Marseille

Résumé de la thèse

Le mélanome cutané est le cancer de la peau le moins fréquent mais le plus agressif, avec une incidence annuelle qui ne cesse d’augmenter ces dernières années. Il est dû à la transformation et une hyper-prolifération des mélanocytes. Malgré l’apparition de nouvelles thérapies augmentant de façon significative la survie chez certains patients, ces cancers demeurent un défi majeur pour la recherche du fait de l’apparition de résistances intrinsèques ou acquises suite à ces traitements. C’est pourquoi un retour aux questions fondamentales concernant la compréhension du développement de la maladie est nécessaire en vue d’envisager d’autres angles d’attaque thérapeutiques. Récemment, la protéine FES a été décrite en tant que suppresseur de tumeur dans les mélanomes. FES est exprimée dans les mélanocytes et son expression est perdue dans la majorité des mélanomes. Cependant, les fonctions et mécanismes d’action de cette protéine en condition physiopathologique ne sont pas encore connus. Mon objectif de thèse est donc de comprendre le mécanisme d’action de la protéine FES en tant que suppresseur de tumeur dans le mélanome. Mon travail a montré que FES interagit principalement avec trois protéines dans les mélanocytes, formant la plus grosse et méconnue ribonucléoprotéine cellulaire : le complexe Vault. La formation du complexe FES/Vault en condition physiologique survient par l’interaction du domaine FBAR de FES avec la protéine MVP. L’analyse protéique d’un panel de lignées cellulaires et de cellules primaires dérivées de patients a montré que ce complexe FES/MVP est absent dans l’ensemble des mélanomes suggérant un rôle primordial de cette interaction dans la transformation cellulaire. Des études fonctionnelles, avec rétablissement de l’expression des deux protéines, ont mis en évidence une perte des propriétés oncogéniques de lignées cellulaires et cultures primaires de mélanome. Au contraire, la perte d’expression de MVP ou de FES induit une augmentation des propriétés oncogéniques in vitro et in vivo. Enfin, l’analyse des processus dérégulés par le complexe FES/MVP dans les mélanomes nous a permis de mettre en évidence que la perte de FES et MVP induit une diminution de signalisation IFNγ/STAT1, menant à une sensibilité diminuée de ces cellules perdant le complexe FES/MVP. D’un point de vue plus translationnel, des résultats préliminaires suggèrent, que la perte d’expression de l’un des deux gènes FES ou MVP pourrait avoir un impact sur la réponse anti-tumorale immunitaire ainsi que la réponse aux inhibiteurs de checkpoints immunitaires. En conclusion, nous avons identifié et mis en évidence l’importance fondamentale du maintien de l’interaction entre la protéine FES et le complexe Vault dans la physiologie du mélanocyte, et la régulation des processus de transformation en mélanome.

Thesis resume

Cutaneous melanoma is the less frequent, but the most aggressive form of skin cancers. Cutaneous melanoma results from a hyperproliferation of transformed melanocytes. Despite recent advances in treatments, which improve overall survival of some patients, this subtype of melanoma is still a major research challenge because of the development of resistances. Therefore, there is an urgent need to answer fundamental questions about the understanding of this disease progression. Recently, FES protein kinase was described as a tumor suppressor in this pathology. FES is expressed in melanocytes, but its expression is lost in the majority of melanomas. The function and mechanisms of action of FES in physiological conditions are still unknown. These questions are the objectives of my PhD thesis. We demonstrated that FES interacts with three proteins known to form the largest and most enigmatic cellular ribonucleoprotein complex, the Vault complex, in melanocytes. In normal conditions, FES/Vault complex formation occurs via the interaction between the FBAR domain of FES protein and the MVP protein. Protein analysis of a large panel of melanoma cell lines and patient-derived primary cells uncovered that the FES/MVP complex was missing from all tested melanomas, thus suggesting a crucial role of this interaction in cellular transformation. Interestingly, we demonstrated that the re-expression of both FES and MVP provokes the loss of oncogenic properties of melanoma cells (cell lines and patient-derived primary cells) in vitro and in vivo. Moreover, the downregulation of either MVP or FES expression leads to a greater oncogenic potential of these cells, both in vitro and on in vivo (tumor formation using mouse transplantation). We thus hypothesized that the loss of FES/MVP interaction is an essential step for melanocyte transformation. The study of molecular processes regulated by the FES/MVP complex highlighted that the loss of FES or MVP in melanoma cells reduces the IFNγ signaling, leading to a decrease of melanoma cell sensitivity to IFNγ treatment. Some preliminary results also showed that the loss of FES or MVP expression in melanoma cells could have an impact on anti-tumoral immune response and immune checkpoint inhibitor sensitivity. In conclusion, we demonstrated the crucial importance of the FES/Vault interaction in the maintenance of melanocyte homeostasis.