Soutenance de thèse de Hanae LAHLOU

Ecole Doctorale
Sciences de la Vie et de la Santé
Spécialité
Neurosciences
établissement
Aix-Marseille Université
Mots Clés
surdité neurosensorielle,différenciation otique,cellules pluripotentes induites,progéniteurs otiques,cellules ciliées,
Keywords
hearing loss,engraft,induced pluripotent stem cells,,
Titre de thèse
Génération de progéniteurs otiques dérivés de cellules souches pluripotentes induites humaines (hiPSC) : application à la thérapie cellulaire dans l’oreille interne
Derivation of otic progenitors from human induced pluripotent cells (hiPSCs): cell-based therapy for the inner inner
Date
Lundi 9 Octobre 2017 à 14:00
Adresse
Laboratory of Integrative & Adaptive Neurosciences UMR 7260 CNRS/AMU 3, Place Victor Hugo, 13331 Marseille Cedex 3, France
salle des voûtes pole 3C saint charles
Jury
Directeur de these Azel ZINE Laboratoire des Neurosciences Intégratives et Adaptatives (LNIA) CNRS UMR 7260
Rapporteur John DE VOS Institut de Recherche de Médecine Régénératrice et de Biothérapies, IRMB - INSERM U1183 Plateforme de reprogrammation cellulaire SAFE-IPS Hôpital Saint-Elo
Rapporteur Christelle MONVILLE UMR861, I-Stem
Examinateur François FERON NICN, CNRS UMR 7259

Résumé de la thèse

Les troubles auditifs représentent un problème majeur de santé publique. La France compte plus de 8 millions de personnes souffrant d’une surdité modérée, sévère ou profonde. Selon l’endroit de la lésion, on distingue deux types de déficiences auditives : la surdité de transmission, liée à une affection de l’oreille externe ou moyenne, et la surdité de perception (ou neurosensorielle), en général liée à une atteinte de l’oreille interne. Sur le plan physiopathologique, la plupart des surdités neurosensorielles résulte d’une perte de cellules ciliées (CC), cellules responsables de la mécano-transduction des sons. Chez les mammifères, ce processus est malheureusement irréversible. Le développement de la thérapie cellulaire a fait naître de nouveaux espoirs pour le traitement des surdités neurosensorielles. Les cellules souches d’origine embryonnaire ou adulte seraient capables de se différencier in vitro en progéniteurs otiques et de restaurer partiellement les fonctions auditives in vivo après transplantation. Cependant, les protocoles de différenciation in vitro des CC à partir de cellules souches sont insatisfaisants, et les signaux qui contrôlent ce phénomène restent mal connus. Ainsi, l’objectif de ce travail de thèse était d’étudier in vitro la différenciation des CC à partir de cellules souches pluripotentes induites humaines (hiPSC). Nous nous sommes intéressés à deux voies de signalisation majeures impliquées dans le développement de l’oreille interne in vivo, la voie Notch et la voie Wnt. Dans une première partie, nous avons montré que l’inhibition tardive de la voie Notch favorise la différenciation des hiPSC en CC. Dans une seconde partie, nous avons étudié le rôle de la voie Wnt dans la différenciation des hiPSC en cellules otiques. Nos résultats indiquent que l'inhibition de la voie Wnt durant la première phase d’induction favorise l'expression des marqueurs de la placode otique et initie la spécification des CC. Les travaux présentés dans cette thèse améliorent ainsi les protocoles de différenciation des hiPSC et suggèrent que ce type de cellules serait parfaitement adapté pour traiter les surdités neurosensorielles.

Thesis resume

Hearing impairments are a major public health problem. In France, over 8 million people suffer from moderate or profound deafness. Depending on the location of the lesion, we distinguish two types of hearing loss: conductive hearing loss, related to an affection of the outer or middle ear, and neurosensory hearing loss, often associated to inner ear disorders and degeneration of hair cells (HCs), highly specialized cells responsible for the perception of sounds. Unfortunately, this process is irreversible in mammals. Currently, no curative treatment allows these cells to regenerate. For this reason, the development of cell therapy arose new hopes for the treatment of neurosensory hearing loss. Stem cells, either of embryonic or adult origin, seem able to differentiate in vitro into otic progenitors and to partially restore auditory functions in vivo. However, current protocols for in vitro differentiation of stem cells into HCs are unsatisfactory, and the signals that control this phenomenon remain poorly understood. Thus, the objective of this thesis was to study in vitro HC differentiation from human induced pluripotent stem cells (hiPSCs). We were particularly interested in two major signaling pathways involved in vivo in inner ear development, the Notch and Wnt signaling pathways. In a first part, we demonstrated that Notch inhibition during late otic differentiation enhances hiPSC differentiation into hair cell-like cells. In a second part, we studied the role of the Wnt signaling pathway during otic induction and HC specification. Our results indicate that Wnt inhibition during early otic induction promotes the expression of otic placode markers and initiate HC specification. The work presented here thus propose improved protocols to obtain HCs from hiPSCs, and suggest that this cell type is perfectly adapted for the treatment of neurosensory hearing loss.