Soutenance de thèse de Manel M'RABET

Ecole Doctorale
Sciences de la Vie et de la Santé
Spécialité
Biologie - Spécialité Immunologie
établissement
Aix-Marseille Université
Mots Clés
nectine 4,anticorps thérapeutiques conjugués,Cancer de sein,cancer de l'ovaire,nectine 4 cible thérapeutique,
Keywords
nectin 4,antibody conjugate therapeutics,breast carcinoma,ovarian carcinoma,targeting nectin4 tumors with mAbs,
Titre de thèse
Caractérisation et developpement préclinique d'anticorps monoclonaux thérapeutiques dans le cancer du sein triple négatif
Characterization and preclinical development of therapeutic monoclonal antibodies in breast cancer
Date
Jeudi 6 Juillet 2017 à 14:00
Adresse
Institut Paoli Calmette 27 Bd Leï Roure BP 30059 13273 Marseille Cédex 09 (France)
salle IPC2
Jury
Directeur de these Daniel OLIVE IPC - CRCM - Inserm 1068 - CNRS 7258 - Aix-Marseille Université
Rapporteur Frederique PENAULT-LLORCA Centre de lutte contre le cancer Jean Perrin à Clermont-Ferrand
S1138 Jean-Luc TEILLAUD Centre de Recherche des Cordeliers INSERM UMR
CoDirecteur de these Marc LOPEZ IPC- CRCM - Inserm 1068 - CNRS 7258 - Aix-Marseille Université
Examinateur François BERTUCCI IPC- CRCM - Inserm 1068 - CNRS 7258 - Aix-Marseille Université
Examinateur Frédéric LUTON Institut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire Université de Nice, CNRS UMR7275

Résumé de la thèse

Avec 11 681 décès recensés en 2013 en France (chez la femme), le cancer du sein représente un véritable problème de santé publique. Les stratégies de prise en charge thérapeutiques dans les cancers du sein se basent essentiellement sur les facteurs histo-pronostiques, en particulier l’hormono-sensibilité et le statut HER-2 de la tumeur. Différents consensus internationaux, dont le plus récent est le consensus de St Gallen 2009 ont identifié plusieurs facteurs pronostiques: l’âge, la taille tumorale, l’atteinte ganglionnaire, l’infiltration lympho-vasculaire, le degré de différenciation selon Bloom (grade I à III), la présence de biomarqueurs spécifiques récepteurs hormonaux aux œstrogènes et à la progestérone, et la surexpression de HER-2. Ils permettent ainsi d’orienter la stratégie thérapeutique. Ces facteurs pronostiques cependant demeurent insuffisants et doivent être affinés. En effet, le bénéfice du traitement n’est pas le même pour toutes les patientes malgré des facteurs pronostiques identiques. Aussi l’absence de biomarqueur dans les TNBC pénalise la stratégie de prise en charge dans ce sous-type. Le schéma actuellement validé se base les chimiothérapies classiques, le protocole FEC (Fluorouracil, Epirubicine, Cyclophosphamide)/taxane, la chirurgie et la radiothérapie. Malgré leur chimio sensibilité, les cancers du sein «triple négatifs» sont de moins bon pronostic en raison d’une progression rapide chez les non-répondeurs. D’où la nécessité (i) de définir une nouvelle cible tumorale dans ce sous type (ii) de trouver de nouveaux facteurs pronostics prédictifs qui permettrait de mieux choisir la stratégie thérapeutique (iii) et surtout de développer de nouveaux thérapies ciblés afin d’améliorer la prise en charge cancers du sein «triple négatifs». Dans cette thèse nous avons identifié pour la première fois nectine-4 comme biomarqueur et facteur de pronostic dans le cancer du sein triple-négatif. Son expression est un facteur de mauvais pronostic indépendant de la survie sans métastase. Nous avons développé de nouveaux anticorps monoclonaux anti-nectine4 et nous avons sélectionné un anticorps qui après internalisation est capable de tuer les cellules tumorales exprimant nectine-4 lorsqu’il est couplé à l’auristatine-E. Nous proposons ainsi pour la première fois une thérapie ciblée efficace selon la stratégie ADC anti-nectine-4 dans les TNBCs qui à ce jour ne bénéficient pas de thérapies ciblées. Cette thérapie a été validée par des études pré-cliniques in vitro et in vivo sur des lignées cellulaires et des modèles de xénogreffes de patientes (phénotype proche des conditions physiopathologiques). Son efficacité a été démontrée dans des stades primaires et métastatiques.

Thesis resume

In France, breast cancer is the first cancer in incidence and mortality and represents a real public health problem .The aim of the thesis is preclinical development of new targeted therapy in triple negative breast cancer (TNBC). TNBC represents 20% of breast cancer and are associated with poor prognosis. In contrast to other breast cancer subtypes, TNBCs have no identified specific target and chemotherapy is currently the only treatment. We identified a new target for TNBC named nectin4. This target is expressed at cell surface and we developed an antibody based therapy against TNBC We demonstrated a marked anti-tumor activity of an anti-nectin4 monoclonal antibody conjugated to a drug able to delivery cytotoxic agent in tumor cellsThese results open the possibility for ADC-based targeted treatment of primary and advanced TNBCs similar to trastuzumab-emtansine for HER2-positive breast cancers.