Soutenance de thèse de Elodie BAUDOIN

Les macrophages associés aux tumeurs (TAMs) jouent un rôle important dans la progression tumorale, l’échappement de la tumeur au système immunitaire et la résistance aux immunothérapies. Les TAMs consituent donc des cibles prometteuses pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques contre le cancer. Des travaux récents menés par notre équipe dans un modèle murin de cancer ovarien, ont montré que la voie du récepteur de l’IL-4 (IL-4Ra) est plus active dans les TAMs par comparaison à des macrophages naïfs. Cependant, les mécanismes exacts par lesquels cette voie pourrait contribuer aux fonctions pro-tumorales des macrophages sont encore inconnus. C'est pourquoi une partie de mon projet de doctorat visait à identifier le rôle de la signalisation de l'IL-4 dans les TAMs lors la progression tumorale. Grâce à un modèle murin possédant une délétion conditionnelle de l’IL4Rα (Il4ra) dans la lignée myéloïde (Il4raΔCsf1R), nous avons démontré que cette voie de signalisation dans les macrophages était importante pour l'accumulation pro-tumorale des macrophages ainsi que pour la progression de la tumeur. Les tumeurs contenant un infiltrat immunitaire important, dites "chaudes", sont plus susceptibles de répondre aux immunothérapies. Cependant, les mécanismes qui influencent le microenvironnement tumoral (TME) sont encore mal décrits. La deuxième partie de mon projet de doctorat visait à évaluer l'impact de l'immunogénicité de la tumeur sur le phénotype et la fonction des TAMs ainsi que sur la réponse aux immunothérapies. Nous avons démontré que les mélanomes faiblement immunogéniques sont infiltrés par des macrophages matures pro-tumoraux. En revanche, les mélanomes fortement immunogéniques entrainent un recrutement de monocytes inflammatoires dépendant des lymphocytes T CD8 et une reprogrammation des TAM matures. Il est important de noter que l'immunogénicité des tumeurs augmente également la réponse à un traitement anti-PD1. En conclusion, dans deux contextes expérimentaux différents, mes études ont démontré que l'accumulation de cellules inflammatoires dérivées de monocytes dans le TME s'accompagne d'une activation accrue des lymphocytes T CD8+ spécifiques de la tumeur et d’une réponse accrue aux immunothérapies. L'antigénicité de la tumeur modifie le TME ainsi que le dialogue entre les lymphocytes T CD8 et les TAM matures. Dans les macrophages, la voie IL-4Rα détermine la fonction des cellules dérivées de monocytes qui infiltrent la tumeur. Ces résultats pourraient aider à concevoir de nouvelles approches dans le but d'inverser le programme pro-tumoral des macrophages associés aux tumeurs.

Tumor-associated macrophages (TAMs) play important roles in malignant progression, evasion from anti-tumor immunity and resistance to immunotherapies through diverse mechanisms. TAMs are therefore good targets to develop new therapeutic strategies for cancer. Recent studies conducted by our team have shown that the IL-4 pathway is upregulated in TAMs as compared to naive macrophages in a mouse model of ovarian cancer. However, the exact mechanisms by which this pathway acts in macrophages to promote tumor growth are still unknown. Therefore, part of my PhD project aimed to decipher the role of the IL-4Rα signaling in TAMs during tumor progression. Thanks to a conditional IL4Rα (Il4ra) knockout mouse in which IL-4Rα expression is deficient only in the myeloid lineage (Il4raΔCsf1R), we demonstrated that the IL-4Rα signaling in macrophages was important for pro-tumoral macrophage accumulation as well as for tumor progression. So-called “hot” tumors are characterized by high levels of immune cell infiltration and are more prone to respond to immunotherapies. However, the mechanisms influencing the tumor microenvironment (TME) are still poorly described. The second part of my PhD project aimed to evaluate how tumor immunogenicity impacts TAM phenotype/functions and responses to immunotherapy. We demonstrated that poorly immunogenic melanomas are infiltrated by pro-tumoral mature macrophages. In contrast, highly immunogenic melanomas trigger a CD8 T cell-dependent recruitment of inflammatory monocytes and reprogramming of the mature TAMs. Importantly, tumor immunogenicity also increased the response to anti-PD1 treatment. Altogether, in two experiment settings, my studies demonstrated that accumulation of inflammatory monocyte-derived cells in the TME is accompanied by increased tumor-specific CD8+ T cell activation and increased responses to immunotherapies. Tumor antigenicity alters the TME, and the subsequent interplay between CD8+ TILs and mature TAMs. The IL-4Rα pathway in macrophages determines the function of tumor-infiltrating monocyte-derived cells. These results may help to design new approaches in the effort to reverse the pro-tumoral program of tumor-associated macrophages.