Soutenance de thèse de Jean-Baptiste BRIERE

Objectif L’accès facilité aux données a permis aux industriels et académiques de générer de plus en plus d’études observationnelles, pour répondre aux exigences des agences de régulation ainsi qu’à des objectifs médico-marketing. En l’absence de recommandations pour combiner ces études dans une méta-analyse, leur interprétation est complexe. Les objectifs de ce projet sont les suivants 1) résumer les recommandations existantes sur l’utilisation de données observationnelle dans une méta-analyse et évaluer les pratiques actuelles, 2) conduire plusieurs méta-analyses de données de vie réelle, sur les anticoagulants oraux dans la fibrillation auriculaire 3) évaluer l’impact des choix méthodologiques sur les résultats de ces méta-analyses. Une fois ces objectifs atteints, des recommandations autour de la réalisation de méta-analyses de données observationnelles seront proposées. Méthodes Le premier objectif a été réalisé par l’intermédiaire d’une revue systématique de la littérature, explorant entre autres les bases de données MEDLINE et EMBASE à l’aide de la plateforme Ovid, ainsi que la librairie Cochrane. Aucun critère d'inclusion ou d'exclusion n’a été appliqué et aucune restriction temporelle ou géographique n'a été imposée. Le second objectif a été réalisé par l’intermédiaire d’une revue systématique de la littérature incluant les données d’apixaban, de dabigatran et de rivaroxaban vs. Les antagonistes de la vitamine K (AVK) pour les patients atteints de fibrillation auriculaire. Toutes les études de plus de 50 patients publiés avant décembre 2016 ont été incluses. Des méta-analyses utilisant la méthode de « pondération inverse variance » ont été conduites pour résumer les hazard ratio et leurs intervalles de confiance à 95%. Le troisième objectif a été réalisé par l’intermédiaire d’une série d’analyse de sensibilité sur les sources d'hétérogénéité identifiées en collaboration avec des experts clinique et méthodologistes. Résultats Pour le premier objectif, 1681 références ont été identifiées et 12 références ont été incluses dans la revue. Aucune recommandation officielle n’a été identifiée, seules quelques initiatives individuelles concernant la prise en compte des facteurs d’hétérogénéité ont été retrouvées. Pour le second objectif, 562 références ont été identifiées ; 49 présentant des résultats pour rivaroxaban vs. AVK, 79 pour dabigatran vs. AVK, et 18 pour apixaban vs. AVK. Les résultats des méta-analyse confirment dans les grandes lignes les résultats des essais cliniques. Pour le troisième objectif ; chaque analyse de sensibilité ait eu un impact sur les résultats, l’analyse par dose est celle qui a été associée avec la plus grande variation. Conclusion L’intégration de données de vie réelle dans les méta-analyses est vouée à devenir un élément important de l’évaluation de la valeur des médicaments. Les points suivants sont à considérer lors d’une méta-analyse de données observationnelles 1) analyser le design des études pour identifier des sources potentielles d’hétérogénéité 2) analyser les source potentielles d’hétérogénéité dans la population 3) confirmer la non-inclusion répétée de patients 4) analyser l’hétérogénéité potentielle des critères d’évaluation 5) analyser les techniques d’ajustement utilisées dans les études 6) analyser la qualité des études et 7) décider du type de référence à intégrer. Beaucoup de ces critères sont communs aux méta-analyses d’essais cliniques, cependant l’hétérogénéité spécifique aux données observationnelles rend leur analyse critique. Mot clés Meta-analyse; études observationnelles; méthodologie; revue systématique de la littérature ; fibrillation auriculaire ; anticoagulant oral.

Objectives Easy access to real world data allowed industrial and academic partner to generate more and more studies aiming to answer regulatory requirement and support medico-marketing strategy. In the absence of recommendations to combined those studies in a meta-analysis, their interpretation can be challenging. The objectives of this project were 1) to summarize the existing recommendations on the use of the real world evidence in meta-analysis and to evaluate the existing practice 2) to conduct several real-world evidence meta-analysis using oral anticoagulant in atrial fibrillation as an example 3) to assess the impact of methodological choices on meta-analysis results. Once completed, recommendations on real-world evidence meta-analysis will be proposed. Methods The first objective was conducted through a systematic literature review conducted up to April 2017 on the databases MEDLINE and EMBASE through the Ovid platform as well as on the Cochrane Library. No inclusion or exclusion criteria were applied and no temporal or geographic restriction were applied. The second objective was conducted through another systematic literature review including data on apixaban, dabigatran and rivaroxaban against vitamin K antagonist (VKA) for patients with atrial fibrillation. Any studies with over 50 patients published before December 2016 was included. Meta-analyses using the „reverse ponderation variance“ was conducted to summarize the hazard ration (HR) and their 95% confidence intervals. The third objective was conducted through several sensitivity analysis on identified heterogeneity sources identified in collaboration with experts. Results For the first objective, 1681 references were identified and 12 were included in the review. No official recommendations were identified only few individual initiatives regarding the inclusion of heterogeneity factors were identified. For the second objective, 562 references were identified; 49 presenting results for rivaroxaban vs. VKA, 79 for dabigatran vs. VKA and 18 for apixaban vs. VKA. Overall, the results of the meta-analysis confirmed the clinical trial results. For the third objective, each sensitivity analysis was associated with an impact on the results, the analysis per doses had the strongest impact. Conclusion The integration of real-world data in meta-analysis is likely to become an important part of the evaluation of drug value. Following this work, the following points are to consider when conducting a meta-analysis of real-world evidences 1) analyse the study design to identify potential sources of heterogeneity 2) analyse potential sources of heterogeneity in the population 3) confirm the non inclusion of repeated patients 4) analyse the potential heterogeneity in the definition of evaluation criteria 5) analyse adjustment methods used in the studies 6) analyse the quality of the studies and 7) analyse the type of references to be included. Although several of those criteria are not specific to real-world evidence, the heterogeneity associated with that kind of studies make their analysis critical. Key words Meta-analysis; real-world evidence; methodology; systematic literature review; atrial fibrillation; oral-anticoagulant.