Soutenance de thèse de Brice MASI

Ecole Doctorale
Sciences de la Vie et de la Santé
Spécialité
Biologie-Santé - Spécialité Maladies Infectieuses
établissement
Aix-Marseille Université
Mots Clés
Schistosomiase,Fibrose,Foie,Maladies Infectieuses,IRM,Hépatique
Keywords
Schistosomiasis,Fibrosis,Liver,Infectious Desease,MRI,Hepatic
Titre de thèse
Identification de biomarqueurs de l'hépatopathie Bilharzienne par imagerie de résonance magnétique
Identification of biomarkers by magnetic resonance imaging in hepatosplenic schistosomiasis
Date
Mardi 11 Décembre 2018 à 10:00
Adresse
CRMBM / CEMEREM – TIMONE PAVILLON F CENTRE HOSPITALIER REGIONAL DE MARSEILLE - APHM 264 rue Saint-Pierre 13385 MARSEILLE CEDEX 05
Salle de réunion du CEMEREM
Jury
Directeur de these Mme Angèle VIOLA CNRS / Aix-Marseille Université
Rapporteur M. Vincent LEROY CHU de Grenoble
Examinateur M. Frank KOBER CNRS / Aix-Marseille Université
Rapporteur M. Olivier BEUF Université Lyon 1

Résumé de la thèse

Seconde affection parasitaire dans le monde derrière la malaria, avec plus de 200 millions de personnes infectées, la bilharziose ou schistosomiase demeure une maladie infectieuse tropicale négligée. Le schistosome est un plathelminthe qui pénètre sous forme de cercaire la peau de son hôte définitif (vertébré). L'espèce Schistosoma mansoni est la principale responsable de la forme digestive de la bilharziose humaine pouvant évoluer vers une pathologie chronique grave chez 5 à 10 % des individus infectés. Plusieurs années après l’infection, une fibrose hépatique importante se développe autour des œufs du parasite logés dans le foie et la paroi de l’intestin. La fibrose peut entraîner une hypertension portale et des varices gastro-oesophagiennes dont la rupture est potentiellement létale pour les patients. Cette complication hépatosplénique de la schistosomiase digestive est souvent associée à une hépatomégalie et une splénomégalie. La technique de référence pour le diagnostic de la fibrose du foie est l'histologie sur biopsie. Cette méthode présente le désavantage d'être très invasive. L'évaluation non-invasive classique de la fibrose du foie se fait par échographie à l’aide d’une échelle internationale de classification (échelle de Niamey). L’échographie autorise également l'évaluation de l'hypertension portale par mesure du diamètre de la veine porte et la recherche de varices systémiques portes. L'échographie ne permet cependant pas le suivi quantitatif de la fibrose hépatique. L’objectif de ce travail était de fournir la première caractérisation longitudinale par IRM in vivo du modèle murin de schistosomiase digestive obtenu par infection de souris CBA/J avec Schistosoma mansoni en étudiant l’atteinte hépatique, splénique et vasculaire (veine porte). Le second objectif était la mise au point d’une technique quantitative ou semi-quantitative permettant d’évaluer la fibrose hépatique dans ce modèle. Ce type de technique serait utile à l’étude des mécanismes fibrogéniques chez la souris sauvage ou génétiquement modifiée, à l’évaluation de l’efficacité de traitement anti-schistosome ou anti-fibrotiques. Nos données d’imagerie anatomique avec et sans agent de contraste (Gd-DOTA) et de relaxométrie (cartographies par mesure des temps de relaxation T2 et T2*) ont permis de confirmer les points communs entre le modèle murin de schistosomiase et la maladie humaine en termes d’organomégalie, d’inflammation granulomateuse, de fibrose et d’atteinte du système porte. Nous avons caractérisé de façon quantitative l'hépatomégalie, la splénomégalie et l'augmentation du diamètre de la veine porte dans le modèle. Nous avons montré que le développement de la fibrose hépatique était associé à une augmentation de la valeur du T2, en particulier le pourcentage de pixels compris entre 16 et 26 ms. La variation du paramètre T2 a été corrélée à des indicateurs histologiques de la fibrose (score METAVIR et marquage au rouge Sirius). Nos résultats suggèrent que le paramètre T2 pourrait être un biomarqueur non invasif et semi-quantitatif de la fibrose hépatique bilharzienne qui pourrait être utile dans le diagnostic et le suivi de la complication hépatosplénique et dans l’évaluation de nouvelles thérapies.

Thesis resume

The second parasitic disease in the world behind malaria, with more than 200 million people infected bilharzia or schistosomiasis remains a neglected tropical infectious disease. The schistosome is a platyhelminth which penetrates the skin of its final host (vertebrate) in its larval form (cercaria). Schistosoma mansoni is the main cause of the digestive form of human schistosomiasis that can progress to a severe chronic pathology in 5 to 10% of infected individuals. Several years after infection, significant hepatic fibrosis develops around parasite eggs in the liver and intestinal wall. Fibrosis can lead to portal hypertension and gastroesophageal varices, the rupture of which is potentially lethal. This hepato-splenic complication of digestive schistosomiasis is often associated with hepatomegaly and splenomegaly. The standard technique for the diagnosis of liver fibrosis is biopsy. This method has the disadvantage of being very invasive with risks of co-morbidities. The classical non-invasive evaluation of liver fibrosis is done by ultrasound imaging using an international classification scale (Niamey scale). Echography allows the assessment of portal hypertension by measuring the diameter of the portal vein and enables the detection of portal varices. However, ultrasound imaging does not allow quantitative monitoring of HF. The aim of this work was to provide the first in vivo longitudinal MRI characterization of the murine model of digestive schistosomiasis obtained by infection of CBA/J mice with Schistosoma mansoni. To this end, we performed abdominal in vivo MRI to explore liver, spleen and vasculature (portal vein). The second objective was to develop a quantitative or semi-quantitative method to evaluate liver fibrosis in this model. An MR biomarker of fibrosis would be useful for the study of fibrogenic mechanisms in wild-type or genetically modified mice, as well as evaluation of anti-schistosome or anti-fibrotic treatment efficacy. Our anatomical and volumetric data showed that the murine model of schistosomiasis was sharing many features with the human disease such as organomegaly, granulomatous inflammation, and portal vein involvement. In order to assess liver fibrosis, we performed relaxometric studies, and obtained T2 and T2* maps of the liver. We found an increase in T2 values (percentage of pixels between 16 and 26 ms) in fibrotic livers. This finding was correlated to histological indicators of fibrosis (METAVIR score and percentage of red Sirius coloration). We propose that T2 mapping could help detect and follow-up semi-quantitatively fibrosis-related schistosomiasis.