Soutenance de thèse de LUCIE PEYCLIT

La résistance bactérienne aux antibiotiques est un problème majeur de santé publique selon l’OMS. Ces dernières années, sa prévalence semble être d’avantage rapportée chez les bactéries à Gram négatif telles que les Entérobactéries (Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae) ou les bacilles non fermentants (Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii). Certaines souches présentent des résistances à plusieurs molécules et sont qualifiées de bactéries multi-résistantes (BMR). La résistance aux antibiotiques de dernier recours, tels que les carbapénèmes ou les polymyxines (colistine, polymyxine B) a également émergé ces dernières années. Bien que les impasses thérapeutiques soient peu fréquentes, les cliniciens se retrouvent parfois confrontés à des infections causées par des bactéries « difficile à traiter » avec un arsenal antimicrobien limité. Par ailleurs, l’Age d’or de l’antibiotique semble être révolu en raison du peu d'intérêt que les industries y portent : la mortalité liée aux maladies infectieuses a chuté et les traitements antibiotiques ne sont administrés qu’en courte durée. Ainsi, des alternatives thérapeutiques aux antimicrobiens classiques doivent être étudiées pour trouver de nouvelles armes contre ces pathogènes résistants. Pour faire face à cet enjeu, le repositionnement moléculaire est selon nous une stratégie prometteuse et c'est pourquoi elle fait l'objet de cette thèse de science. Cette technique consiste à utiliser un médicament déjà approuvé dans une nouvelle indication. De nombreux avantages sont en faveur de son utilisation tel qu’une réduction du temps et des coûts de développement mais aussi la possibilité d’utiliser ces molécules ayant des propriétés toxicologiques et pharmacologiques déjà connues. L’objectif de cette thèse a donc été d’étudier cette stratégie innovante pour une application dans le traitement des infections à des BMR. Ce projet de thèse a été ainsi divisé en trois objectifs : i) définir le repositionnement moléculaire et établir un état des lieux des molécules repositionnées efficaces contre les bactéries résistantes aux carbapénèmes et à la colistine ainsi que leur implication en clinique, ii) sélectionner des molécules efficaces contre un panel de BMR cliniques via un screening in vitro d’une bibliothèque de 1280 molécules et proposer l’application de cette méthode en clinique, iii) étudier un composé prometteur dans le repositionnement moléculaire contre les bactéries résistantes à la colistine et aux carbapénèmes, l’antirétroviral zidovudine.

Antimicrobial resistance is a major public health issue according to the WHO. In recent years, antibiotic resistance seems to be more prevalent in Gram-negative bacteria such as Enterobacteriaceae (Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae) or non-fermentative bacilli (Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii). Some strains are resistant to multiple compounds and are classified as multidrug-resistant bacteria (MDRB). Resistance to last-resort antibiotics, such as carbapenems or polymyxins (colistin and polymyxin B), has also emerged in the last few years. Although therapeutic impasses are rare, clinicians are sometimes faced with "difficult-to-treat" infections with a limited antimicrobial arsenal. Moreover, the Golden Age of antibiotics seems to have passed because pharmaceutical industries have lost focus on them: mortality due to infectious diseases has decreased and antibiotics are only short-term treatments. Thus, therapeutic alternatives to conventional antimicrobials need to be investigated to find new weapons against these resistant pathogens. One strategy received our attention and has been the subject of this thesis: drug repurposing. It consists to use an approved drug in a new indication. Many advantages support its use, such as a reduction of time and cost development but also the knowledge of toxicological and pharmacological properties of the compound. The objective of this project was to study this innovative strategy for the treatment of MDRB infections. This project was carried out with three objectives: i) to define drug repurposing and to draw an overview of effective repurposed molecules against carbapenem- and colistin-resistant bacteria and their clinical relevance, ii) to select efficient molecules against a collection of clinical MDRB via an in vitro screening of a 1,280 drugs library and to apply this method in a clinical context, iii) to study a candidate compound in drug repurposing against carbapenem- and colistin-resistant bacteria, the antiretroviral zidovudine.