Soutenance de thèse de Natacha FOURNY

La littérature a mis en évidence un risque cardiovasculaire plus élevé chez les femmes diabétiques de type 2 par rapport aux hommes diabétiques de type 2. Cependant, peu d’études s’intéressent au sexe féminin dans le cadre du développement du prédiabète et du diabète de type 2. L’objectif de ce doctorat était i) d’étudier les altérations cardiovasculaires induites par le prédiabète et le diabète de type 2 dans le sexe féminin ; ii) de proposer une approche thérapeutique par le Resvératrol (RSV) afin d’améliorer la tolérance myocardique à une séquence d’ischémie-reperfusion chez des rates diabétiques de type 2 ; et iii) d’étudier l’effet du sexe sur les modifications physiologiques induites par le développement d’un prédiabète et sur la tolérance myocardique à un épisode d’ischémie-reperfusion. Pour cela, nous avons utilisé deux modèles : le rat prédiabétique induit par un régime riche en graisse et en sucre (HFS), et le rat Goto-Kakizaki (GK), spontanément diabétique de type 2. Nous avons réalisé des expériences d’imagerie, de spectroscopie par résonance magnétique in vivo et ex vivo et des analyses biochimiques sur le myocarde. Nous avons mis en évidence le développement d’altérations cardiaques précoces chez les femelles HFS, avec une augmentation de la perfusion et un épaississement myocardiques. Les femelles HFS présentent également une forte sensibilité myocardique à un épisode d’ischémie-reperfusion, caractérisée par une altération de la fonction cardiaque et du métabolisme énergétique, impliquant un stress oxydant exacerbé. Le traitement des femelles GK par le RSV a induit une cardioprotection en augmentant les composés riches en énergie et les protéines impliquées dans la voie du monoxyde d’azote lors d’un épisode d’ischémie-reperfusion. Enfin, nous n’avons pas montré de dimorphisme sexuel dans la tolérance myocardique à un épisode d’ischémie-reperfusion lors d’un prédiabète, bien que le régime HFS ait induit des modifications physiologiques différentes chez les mâles et les femelles. En conclusion, nous avons montré que les dysfonctions endothéliale et mitochondriale jouent un rôle important dans les complications cardiovasculaires associées au diabète de type 2 dans le sexe féminin.

The literature has shown a higher cardiovascular risk in type 2 diabetic women compared with type 2 diabetic men. However, few studies have focused on the female gender in the development of prediabetes and type 2 diabetes. The objective of this PhD was i) to study cardiovascular alterations induced by prediabetes and type 2 diabetes in female; ii) to propose a therapeutic approach by Resveratrol (RSV) to improve myocardial tolerance to ischemia-reperfusion in type 2 diabetic female rats; and iii) to study the effect of sex on the prediabetes-induced physiological modifications and on the myocardial tolerance to ischemia-reperfusion injury. In this purpose, we used two models: the prediabetic HFS rat, induced by a high-fat high-sucrose diet, and the spontaneously type 2 diabetic Goto-Kakizaki rat (GK). We performed in vivo and ex vivo cardiovascular magnetic resonance imaging and spectroscopy experiments and biochemical analyses. We highlighted the development of early cardiac alterations in female HFS, with increased perfusion and myocardial thickening. HFS females also had a high myocardial sensitivity to ischemia-reperfusion, characterized by impaired cardiac function and energy metabolism, involving exacerbated oxidative stress. RSV treatment of female GK induced cardioprotection by increasing the high-energy compounds and the proteins involved in the nitric oxide pathway, during ischemia-reperfusion injury. Finally, there was no sexual dimorphism in myocardial tolerance to ischemia-reperfusion injury in prediabetes, although the HFS diet induced different physiological changes in males and females. In conclusion, we have shown that endothelial and mitochondrial dysfunctions play an important role in cardiovascular complications associated to type 2 diabetes in the female sex.