Soutenance de thèse de TAWFIK ADDI

Ecole Doctorale
Sciences de la Vie et de la Santé
Spécialité
Biologie-Santé - Spécialité Pathologie Vasculaire et Nutrition
établissement
Aix-Marseille Université
Mots Clés
Maladie rénal chronique,TOXINE UREMIQUE,DIOXINE,COMPLICATION CARDIOVASCULAIRE,ARYLHYDROCARBONRECEPTOR,FACTEUR TISSULAIRE
Keywords
chronic renal disease,uremic toxin,dioxin,cardiovascular complication,Aryl Hydrocarbon Receptor,TISSU FACTOR
Titre de thèse
Identification des partenaires moléculaires répondant à l'activation d'arylhydrocarbon receptor par les toxines urémiques
Identifying molecular partners responding to the activation of uremic toxins by arylhydrocarbon receptor
Date
Mercredi 10 Avril 2019
Adresse
Université Oran 1 Ahmed Benbella. BP 1524 EL M’Naouer, 31000, Oran, Algérie.
Salle de visioconférence
Jury
Directeur de these Stéphane BURTEY Aix-Marseille Université
CoDirecteur de these OMAR KHEROUA Université Oran 1 Ahmed Benbella
Examinateur M. CHRISTOPHE DUBOIS Aix-Marseille Université
Rapporteur M. Christophe SOULAGE Université Lyon-1
Examinateur Mme Khedidja MEKKI Université Oran 1 Ahmed Benbella
Rapporteur Hafida MERZOUK Université de Tlemcen Abou Bakr Belkaid

Résumé de la thèse

La maladie rénale chronique (MRC) a pour principale complication les maladies cardiovasculaires. Le risque cardiovasculaire est multiplié par 3 à 100 au cours de la MRC. Les facteurs de risque traditionnels n’expliquent pas le sur risque observé. Il est avéré que l’accumulation de certaines toxines urémiques chez les patients avec une MRC intervient dans la survenue des complications cardiovasculaires. Les toxines urémiques dérivées de la voie indolique du métabolisme du tryptophane, l’indole-3-acétique acide (IAA) et l’Indoxyl sulfate (IS), sont impliquées dans un phénomène clé des événements cardiovasculaires ; la thrombose. Notre équipe a montré que les deux toxines urémiques indoliques IAA et IS, induisent l'expression et l'activité pro coagulante du facteur tissulaire, principal initiateur cellulaire de la coagulation sanguine. Le facteur de transcription, Aryl Hydrocarbon Receptor (AHR), un récepteur cellulaire pour les toxines indoliques, est impliqué dans l'induction du FT endothélial. Les mécanismes par lesquels AhR contrôle l’expression du FT dans les cellules endothéliales sont peu connus. L’objectif principal de cette thèse était de déterminer les voies de signalisation et les facteurs de transcription impliqués dans l'expression du FT médiée par AhR et induit par l’IAA et l’IS. Nous avons également étudié le lien entre le facteur tissulaire circulant et les taux d’IAA et d’IS chez les patients hémodialysés de Marseille. Dans la littérature, nous ne disposons pas des valeurs des toxines indoliques dans des populations dialysant hors des pays occidentaux. Pour compléter ce manque, nous avons déterminé et comparé les taux de ces toxines dans une cohorte de patients hémodialysés en Algérie. L’expression du facteur tissulaire induite par l’IAA et l’IS au niveau endothélial est contrôlée principalement par la transcription. L’IAA et l’IS activent la voie génomique classique d’AhR. Cependant, l’expression du FT n'est pas médiée par cette voie. L’AhR ne se fixant pas au promoteur du FT en CHIP. L’activation du FT en réponse à l’IAA passe par une voie AhR-p38MAPK-NF-kB. Dans une cohorte de 92 patients atteints d'MRC sous hémodialyse, le FT circulant était indépendamment lié à l'IAA sérique en analyse multivariée. Enfin, les taux sériques d’IS étaient significativement plus élevés chez les patients oranais par rapport aux patients marseillais. Cependant, après un suivi d’un an, le taux de mortalité et d’événement cardiovasculaire n’était pas significativement différent entre les deux populations de patients. En conclusion, l’induction par l'IAA du FT dans les cellules endothéliales humaines implique la voie non génomique d’AhR-p38MAPK/NF-kB. L’identification de cette voie de signalisation suggère que nous puissions dissocier l’effet détoxifiant d’AHR dépendant de la voie génomique, de l’effet prothrombotique. Nous préserverons ainsi les effets positifs de l’activation d’AhR, en limitant ses effets délétères en particulier prothrombotiques induits par les toxines urémiques.

Thesis resume

Chronic kidney disease (CKD) has as main complication, the cardiovascular pathology. The cardiovascular risk is multiplied by 3 to 100 during the CKD. Traditional risk factors do not explain the observed risk. It is known that the accumulation of some uremic toxins is involved in the occurrence of cardiovascular complications in CKD. Uremic toxins derived from the indolic pathway of tryptophan metabolism indole-3-acetic acid (IAA) and indoxyl sulfate (IS) are involved in a key phenomenon of cardiovascular events; the thrombosis. Our team has previously shown that both indolic uremic toxins, indole-3-acetic acid and indoxyl sulfate induce the expression and procoagulant activity of tissue factor, the main cellular initiator of blood coagulation. The transcription factor, Aryl Hydrocarbon Receptor (AHR), a cellular receptor for indolic toxins, is involved in the induction of endothelial TF. However, the mechanisms by which AhR controls the expression of TF in endothelial cells are poorly understood. The main objective of this thesis was to determine the signaling pathways and transcription factors involved in AhR mediated TF expression induced by IAA and IS. We also studied the link between circulating tissue factor and IAA/IS levels in hemodialysis patients in Marseille. In the literature, we do not have the values of indole toxins in dialysis populations outside Western countries. To complete this deficiency, we have determined and compared the levels of these toxins in a cohort of hemodialysis patients in Algeria. Tissue factor expression induced by IAA and IS at the endothelial level is mainly controlled by transcription. IAA and IS activate the classical genomic AhR pathway. However, the expression of TF is not mediated by this way. AhR does not bind to the TF promoter in CHIP. Activation of TF in response to the IAA is mediated by an AhR-p38MAPK-NF-kB pathway. In a cohort of 92 patients with CKD under hemodialysis, circulating TF was independently related to serum IAA in multivariate analysis. Finally, serum IS levels were significantly higher in oran patients than in marseille patients. However, after a one-year follow-up, the mortality and cardiovascular event rate was not significantly different between the two patient populations. In conclusion, induction by IAA of TF in human endothelial cells involves the non-genomic AhR-p38MAPK/NF-kB pathway. The identification of this signaling pathway suggests that we can dissociate the detoxifying effect of AHR dependent on the genomic pathway, to the prothrombotic effect. We could thus preserve the positive effects of AhR activation and limiting its deleterious effects, in particular the prothrombotic effects induced by uremic toxins.