Soutenance de thèse de Marion DEROCHE

Le noyau accumbens régule les comportements émotionnels et liés à la récompense. Le principal type de cellules dans l’accumbens, les neurones moyens épineux (MSNs) sont des neurones de projection GABAergiques qui expriment des récepteurs D1 ou D2. Ils reçoivent et intègrent des signaux glutamatergiques provenant notamment de la région pré-limbe du cortex préfrontal (PFC), de l'hippocampe ventral (vHipp) et de l'amygdale basolatérale (BLA). Les profils d'innervation et les propriétés synaptiques au niveau des synapses identifiées des neurones D1 et D2 sont inconnus. Au cours de ma thèse, j'ai comparé les propriétés de transmission synaptique et de plasticité des afférences PFC, vHipp et BLA aux MSNs D1 ou D2 du noyau d'accumbens. À cette fin, j'ai combiné l'enregistrement électrophysiologique en cellules entière et l'optogénétique chez des souris D1-Tomato afin d'étudier les synapses individuelles et non ambiguës. Tout d'abord, j'ai comparé les propriétés intrinsèques des MSNs D1 et D2. J'ai trouvé des différences importantes et précédemment non connues dans leur excitabilité. Mes données montrent que les MSNs D1 sont intrinsèquement plus excitables que les MSNs D2. Ensuite, j'ai comparé la force fonctionnelle de chaque voie afférente et découvert une hiérarchie d'entrées synaptiques en fonction de l’identité post-synaptique des MSNs. La BLA est la principale afférence excitatrice sur les MSNs D1 et le PFC est la principale entrée glutamatergique des MSNs D2. J'ai également examiné la probabilité de libération au niveau des synapses identifiées et constaté que, dans les MSNs D1, les probabilités de libération des fibres BLA étaient plus élevées, alors que dans les MSNs D2, les probabilités de libération étaient les plus élevées. Ces résultats confirment que les neurones D1 reçoivent une entrée BLA forte et les neurones D2 une forte entrée PFC. Ensuite, j'ai comparé les récepteurs inhibiteurs présynaptiques du système endocannabinoïde. J'ai trouvé que les récepteurs CB1 inhibent toutes les afférences tandis que les récepteurs TRPV1 inhibent spécifiquement les entrées du PFC sur les MSNs D1 et D2 et a des effets opposés sur les synapses de la BLA et vHipp. Enfin, j'ai observé que la dépression à long terme (LTD) induite par les endocannabinoïdes est spécifique à la voie. Il est frappant de constater que les entrées BLA sur les MSNs D1 n’expriment pas de LTD. Ensemble, mes études révèlent un haut degré de spécificité synaptique du noyau accumbens.

The nucleus accumbens regulates emotional and reward-related behavior. The principal cell type in the accumbens, medium-spiny neurons MSNs are GABAergic projection neurons that express either D1 or D2 receptors. They receive and integrate glutamatergic inputs most notably from the prelimbic region of the prefrontal cortex (PFC), ventral hippocampus (vHipp) and basolateral amygdala (BLA). The innervation patterns and synaptic properties at identified inputs onto D1 and D2 neurons are unknown. During my thesis, I compared the properties of synaptic transmission and plasticity of the PFC, vHipp and BLA input to either D1 or D2 MSNs of the accumbens core. To this aim I combined whole-cell recordings and optogenetics in D1-Tomato mice to study individual disambiguated synapses. First, I compared the intrinsic properties of D1 and D2 MSNs from adult accumbens. I found large and previously unrecognized cell-type specific differences in their excitability. The data show that D1 MSNs are inherently more excitable than D2 MSNs. Second, I measured the strength of each afferent pathways and discovered a hierarchy of synaptic inputs depending on the postsynaptic identity of the target MSNs. Thus, the BLA is the principal excitatory input onto D1 MSNs and the PFC is the principal glutamatergic input of D2 MSNs. I also examined the probability of release at identified synapses and found that at D1 MSNs, BLA fibers have a higher probability of release while in D2 MSNs, PFC have the highest probability of release. These findings reinforce the observation that D1 and D2 neurons receive strong BLA and PFC inputs, respectively. Third, I compared the presynaptic repertoire of endocannabinoid inhibitory receptors. I found that inhibitory CB1-R are present at all the excitatory inputs impinging onto MSNs. In contrast, TRPV1-R specifically inhibits PFC inputs onto D1 and D2 MSNs and have opposite effects at BLA and vHipp synapses. Finally, I observed that endocannabinoid-mediated long-term depression (LTD) is input and cell-specific. Strikingly, BLA inputs on D1 MSNs do not express LTD. Together my studies reveal a high degree synapse specificity of the nucleus accumbens.