Soutenance de thèse de Emilien BILLON

Le cancer de la prostate est le premier cancer en termes d’incidence chez l’homme en France. Malgré les progrès thérapeutiques récents en oncologie, le cancer de la prostate métastatique reste une maladie incurable, le classant au 5ème rang des décès par cancer. Dans le contexte d’échec des immunothérapies dans cette pathologie, il parait nécessaire d’identifier de nouveaux biomarqueurs immunitaires afin de mieux stratifier les patients pour améliorer leur traitement, mais également explorer leur potentiel en tant que cible thérapeutique. L’objectif principal de ce projet de thèse est d’identifier de potentiels nouveaux biomarqueurs immuns à partir de biopsies liquides dans le cancer de la prostate métastatique hormonosensible et d’élucider les mécanismes associés. Ces travaux nous ont permis d’identifier la forme plasmatique, soluble, de BTN2A1, un checkpoint associé à la régulation des lymphocytes T Vγ9Vδ2, comme un biomarqueur potentiel associé à un pronostic défavorable à partir d’une cohorte de 66 patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique hormonosensible. Nous avons montré que les vésicules extracellulaires BTN2A1+ pouvaient interagir spécifiquement avec les lymphocytes T Vγ9Vδ2 et altérer leurs fonctions effectrices, cytotoxiques ou de recrutement dans des modèles in vitro et in vivo. La présence de ces vésicules extracellulaires était également associée à des altérations phénotypiques des lymphocytes T Vγ9Vδ2 chez les patients pouvant expliquer le pronostic défavorable de la forme soluble de BTN2A1 chez ces patients. Ce travail nous a également permis de mieux appréhender certains mécanismes de régulation de l’expression de BTN2A1 à la surface des cellules immunes. Nous avons montré qu’il existait des échanges membranaires, appelés trogocytose, impliquant BTN2A1, entre les populations lymphoïdes et myéloïdes. Cette augmentation d’expression de BTN2A1 sur les cellules lymphoïdes était associée à une plus grande susceptibilité à la lyse par les lymphocytes T Vγ9Vδ2 autologues, et permettait de rendre sensible à la lyse par les lymphocytes T Vγ9Vδ2 des cellules Daudi BTN2A1 KO, conçues pour leur être insensible. La forme soluble de BTN2A1 semble être un biomarqueur d’intérêt dans le cancer de la prostate métastatique hormonosensible. Nos résultats mettent en évidence le rôle des lymphocytes T γδ dans l’immunité antitumorale du cancer de la prostate, ce qui en fait une cible intéressante d’immunothérapie dans cette pathologie.

Prostate cancer is the first cancer in men in France. Despite recent therapeutic advances in oncology, metastatic prostate cancer remains an incurable disease, representing the fifth cause of cancer deaths. In the context of immunotherapy failure, we need to identify new immune biomarkers in order to improve patient therapy, and explore their potential as therapeutic targets. The main objective of this project was to identify potential new immune biomarkers from liquid biopsies in hormone-sensitive metastatic prostate cancer and to elucidate the associated mechanisms. In this work, we identified the soluble plasma form of BTN2A1, a checkpoint associated with the regulation of Vγ9Vδ2 T lymphocytes, as a potential biomarker associated with an unfavorable prognosis in a cohort of 66 patients with hormone-sensitive metastatic prostate cancer. We showed that BTN2A1+ extracellular vesicles could interact specifically with Vγ9Vδ2 T lymphocytes and alter in in vitro and in vivo their cytotoxic or recruitment functions. The presence of these extracellular vesicles was also associated with phenotypic alterations of Vγ9Vδ2 T cells in patients, which may explain the unfavorable prognosis of the soluble form of BTN2A1 in this cohort. This work also allowed us to better understand mechanisms regulating the expression of BTN2A1 on immune cells. We showed that there were membrane exchanges, called trogocytosis, involving BTN2A1, between lymphoid and myeloid populations. This increase in BTN2A1 expression on lymphoid cells was associated with a higher susceptibility to lysis by autologous Vγ9Vδ2 T lymphocytes, and restored Daudi BTN2A1 KO cells sensitivity to Vγ9Vδ2 T lymphocyte lysis. The soluble form of BTN2A1 appears to be a biomarker of interest in hormone-sensitive metastatic prostate cancer. Our results highlight the role of γδ T lymphocytes in the antitumor immunity of prostate cancer, which makes them an interesting target for immunotherapy in this pathology.