Soutenance de thèse de Donato VAIRO

L’adénosine est un dérivé de l’ATP qui exerce un contrôle puissant sur le système cardiovasculaire, via l’activation de récepteurs couplés à une protéine G dont il existe 4 sous types A1/A2a/A2b/A3. L’activation des récepteurs A1 par l’adénosine conduit à un effet chronotrope négatif tandis que l’activation des récepteurs A2a et a moindre degré A2b conduit à un puissant effet vasodilatateur en particulier au niveau coronaire. Ainsi le système adénosinergique est tout particulièrement impliqué dans les pathologies cardiovasculaires et en particulier dans la maladie coronarienne et dans la fibrillation auriculaire. Dans la maladie coronarienne, le rôle des récepteurs A2a est crucial car leur activation contrôle le flux coronaire. Dans une première partie de ce travail nous avons mesuré en Western Blot le niveau d’expression de ces récepteurs dans les cellules mononuclées circulantes (PBMC) en comparant ce niveau d’expression avec celui évalué dans des fragments d’artères coronaire prélevés au cours d’interventions chirurgicales pour pontage chez des patients atteints de maladie coronarienne sévère. Nous montrons que l’expression des récepteurs mesurée dans les PBMC est plus basse chez les patients par rapport aux sujets témoins appareillées sur l’âge et le sexe, et que cette expression est corrélée à celle mesurée sur les artères coronaires. Par ailleurs la production d’AMP cyclique chez les patients est plus basse rapportée aux témoins. Ces résultats démontrent que les PBMC sont un bon modèle d’étude du système adénosinergique pour les maladies cardiovasculaires. L’adénosine exerce également des effets sur le rythme cardiaque et la littérature indique que l’adénosine pourrait être impliquée dans la fibrillation atriale (FA) via les récepteurs A1 et A2a. En effet l’activation de ces récepteurs conduit à des flux sortant de potassium induisant une hyperpolarisation précoce raccourcissant la période réfractaire. Toutefois si les effets exogènes de l’administration d’adénosine induit une FA, on ne sait rien des concentrations spontanées d’adénosine endogène au cours de la FA. Dans une deuxième partie nous avons donc mesuré in situ (dans l’oreillette gauche) et en périphérie (dans le sang veineux périphérique) les concentrations en adénosine au cours d’épisodes de fibrillation atriale paroxystique et permanente. Nous montrons qu’il existe une élévation très importante de l’adénosine dans la cavité auriculaire au cours de l’épisode atrial qui pourrait participer à la maintenance des épisodes de fibrillation. Le monitoring non invasif des paramètres impliqués dans les troubles du rythme (adénosine, ions potassium K+) pourrait permettre une surveillance des personnes à risque. Dans un troisième travail nous avons évalué dans la sueur la corrélation entre les valeurs de l’ionogramme sanguine et sudoral. Nous montrons qu’il existe une bonne corrélation entre potassium sudoral et sanguin. Ceci pourrait permettre de surveiller de manière continue et non invasive les diskaliémies, vecteurs de troubles du rythme. En revanche nous n’avons trouvé aucune corrélation entre l’adénosine sanguine et sudorale.

Adenosine is an ATP product with a major regulative role on cardiovascular system trough the activation of 4 G protein coupled receptors (GPCRs) named A1/A2a/A2b/A3. The activation of A1 receptor leads to a negative chronotropic effect while the activation of A2a receptor (and A2b receptor on small scale) leads to a strong vasodilatation, especially on coronary vessels. Additionally the adenosinergic system is involved in cardiovascular diseases, especially as regards coronary diseases and atrial fibrillation. In the first part of this study, we compared, by Western Blot, the protein level of these receptors in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) and coronary arteries collected by patients affected by severe coronary disease. We show that the adenosinergic receptors expression in PBMCs is lower in patients than in healthy subject (organized in age and sex groups) and that expression in PBMC and coronary arteries are correlated. Additionally cyclic AMP production is lower in patients than in control cells. Our results show that PBMC can be utilized as a faithful model to study the adenosinergic system in cardiovascular diseases. Adenosine has also a regulative role on cardiac rhythm. It has been shown that adenosine could be involved in atrial fibrillation via A1 and A2a receptors. Indeed activation of these receptors leads to a potassium ions outflow that cause a rapid membrane hyperpolarization and shortening the refractory period. It has been shown that administration of exogenous adenosine leads to FA, nonetheless the role of endogenous adenosine during FA has not been well established. In the second part of this study, we measured adenosine concentration in situ (in the left atrium) and in peripheral vessels (peripheral venous blood) of patients during events of paroxysmal or permanent fibrillation. We show a strong increase in adenosine concentration in left atrium during atrial event, which could be involved in the onset of atrial fibrillation. Noninvasive monitoring of biological parameters involved in abnormal heart rhythm (adenosine, potassium ions) could allow a better surveillance of people at risk. In the third part of this study we compared biological parameters and we show a good correlation between blood and sweat. This correlation could allow a continuing oversight of dyskalemia which leads to abnormal cardiac rhythm. We did not find a correlation between blood and sweat adenosine concentration.