Soutenance de thèse de Léa PLANTUREUX

De plus en plus d’évidences démontrent que les plaquettes participent activement à la formation de métastases. Cependant, leurs rôles dans la croissance tumorale est toujours sujet à controverse. Dans cette étude, nous avons décidé d’étudier les interactions des plaquettes avec des tumeurs colorectales. Nous avons démontré que les plaquettes s’extravasent dans le microenvironnement et interagissent avec les cellules tumorales de manière dépendante de la cadhérine-6. Cette interaction induit l’étalement des plaquettes, la libération du contenu de leur granules et la génération de trois types de microparticules, nommée iMPs, exprimant des marqueurs plaquettaires, tumoraux ou les deux. Ces iMPs ont par ailleurs été retrouvées dans le plasma et dans les tumeurs primaires de patients souffrant d’un cancer colorectal. Dans le microenvironnement tumoral, les plaquettes induisent une diminution significative de la croissance tumorale et une augmentation significative du nombre de macrophages intra-tumoraux. De par la vectorisation des chémokines RANTES, CCL2 et CXCL12, les iMPs participent au recrutement des macrophages dans le microenvironnement et activent leur capacités anti-tumorales à travers les cytokines pro-inflammatoires IFN- et Il-4. Ce mécanisme mène à l’arrêt du cycle cellulaire dans les tumeurs via l’induction de la protéine inhibitrice des kinases dépendantes des cyclines p21 (Waf1/Cip1). En revanche, dans la circulation, les plaquettes et la production des iMPs augmentent l’adhésion des cellules tumorales à l’endothélium principalement par le transfert de la sous-unité d’intégrine ß3 des plaquettes aux cellules tumorales et via l’activation des cellules endothéliales. Nos résultats indiquent donc que dans le microenvironnement tumoral, les interactions cadhérine-6 dépendantes entre les plaquettes et les cellules tumorales induisent la génération de iMPs menant au recrutement et à l’activation des macrophages tumoricides, alors que dans la circulation, les plaquettes et les iMPs circulantes favorisent l’adhésion des cellules tumorales à l’endothélium, promouvant alors la formation de métastases.

Increasing evidence has demonstrated that platelets actively participate to the progression of metastasis. However, their roles in tumor growth are still subject to controversy. Here, we investigated the interaction of platelets with colorectal tumors. We showed that platelets extravasate in the tumor microenvironment and interact with the tumor cells in a cadherin-6 dependent manner. This interaction induces the spreading of platelets, the release of their granules content and the generation of three types of microparticles named iMPs expressing makers of platelets, tumor and both. The presence of iMPs was confirmed in patients suffering from a colorectal cancer. In the microenvironment, platelets induce a significant diminution of the tumor growth and a significant increase in the number of intratumoral macrophages. iMPs participate in the recruitment of macrophages by vectorizing the cytokines RANTES, CCL2 and CXCL12 and activate their tumor cell killing capacity through IFN-gamma and IL-4. This lead to the cell cycle arrest of the tumor in a P21 (Waf1/Cip1) dependent pathway. In contrast, in the bloodstream, platelets and production of iMPs induce the adhesion of tumor cells to the endothelium mainly via the transfer of ß3 integrin from platelets to tumor and the activation of endothelial cells. Altogether, our results indicate that, in the tumor microenvironment, Cadherin- 6 dependent platelet-tumor cells interactions induce the generation of iMPs leading to the recruitment and the activation of tumoricidal macrophages whereas, in bloodstream, platelets and circulating iMPs favor the interaction of tumor cells with the endothelium, promoting the formation of metastasis.