Soutenance de thèse de Océane MERCIER

Dans le système nerveux central, les oligodendrocytes (OLG) sont les cellules gliales qui produisent la myéline, membrane enrichie en lipides qui recouvre les axones. La gaine de myéline est essentielle à l'activité cérébrale, en assurant la conduction saltatoire du potentiel d'action et le soutien métabolique des neurones. Elle est remodelée tout au long de vie en réponse à l’activité neuronale et cette myélinisation adaptative joue un rôle crucial dans les processus d’apprentissage et de mémoire. Ainsi, la perte, l'altération ou même des modifications structurales subtiles de la myéline peuvent compromettre l'activité des réseaux, entraînant des déficits fonctionnels. La sclérose en plaques (SEP) est une maladie auto-immune entraînant une destruction de la myéline et une invalidation sensori-motrice due à la dégénérescence des neurones démyélinisés. L'impact cognitif de la maladie est moins considéré, bien que la moitié des patients SEP souffrent d'altérations de la mémoire et des fonctions exécutives. Une découverte importante dans la SEP a été l'identification d'un processus de réparation spontanée de la myéline. Ce processus régénératif, variable selon les patients, peut permettre une récupération fonctionnelle, souvent plus efficace sur le plan physique que cognitif. Chez le rongeur, la remyélinisation est très robuste. Dans le modèle murin d’intoxication à la cuprizone, qui conduit à une démyélinisation massive du cerveau, cette remyélinisation spontanée est soutenue par la mobilisation des cellules du lignage OLG. Cependant, la myéline reformée, bien que fonctionnelle, ne présente pas les mêmes caractéristiques morphologiques que la myéline initialement formée au cours du développement, ce qui peut avoir un impact sur l'activité des réseaux neuronaux. Dans ce contexte, nous avons utilisé le modèle cuprizone chez la souris, dans lequel une démyélinisation étendue est suivie d'une remyélinisation robuste, pour analyser les effets cognitifs, structurels et fonctionnels à long terme d'une démyélinisation transitoire. Nous avons d'abord réalisé une batterie de tests comportementaux pour évaluer l'activité exploratoire et le comportement anxieux (test de l’open field), l'interaction sociale et la mémoire (test à trois chambres), la mémoire de travail spatiale (labyrinthe en Y) ainsi que l'apprentissage spatial et la flexibilité cognitive (labyrinthe aquatique de Morris). Nos résultats montrent qu'un épisode de démyélinisation induit une altération à long terme de fonctions cognitives spécifiques malgré la remyélinisation, telles que des altérations de la mémoire de travail spatiale, de la mémoire sociale, de la flexibilité cognitive et de l'hyperactivité exploratoire. Ces données suggèrent que le processus de remyélinisation pourrait être incomplet ou imparfait dans des structures de la matière grise associées à ces modalités. En effet, ces déficits sont corrélés à une réduction du contenu en myéline dans le cortex préfrontal médian (mPFC) et l'hippocampe (HPC), évaluée par analyse western blot, et à des modifications structurelles de la myéline. Des enregistrements électrophysiologiques in vivo montrent que l'épisode de démyélinisation altère la synchronisation entre les activités de l'HPC et du mPFC, cruciale pour la consolidation de la mémoire. Nos données indiquent qu’après un épisode transitoire de démyélinisation, la myéline nouvellement formée ne retrouve pas l’intégralité de ses caractéristiques initiales et ces défauts subtiles altèrent les propriétés de réseau, entraînant des déficits cognitifs prolongés chez la souris.

In the central nervous system, oligodendrocytes (OLG) are glial cells that produce myelin, the lipid-enriched axon-ensheathing membrane. The myelin sheath is essential for cerebral activity, by allowing saltatory conduction of action potentials and metabolic support to neurons. In the adult brain, myelin remodeling is modulated by neuronal activity and is required for proper learning and memory consolidation. These findings led to the concept of adaptive myelination. In this context, myelin loss, alteration or even subtle structural modification can compromise network activity leading to functional impairment. Multiple sclerosis (MS) is an autoimmune disease leading to myelin destruction and sensory-motor invalidation due to degeneration of demyelinated neurons. Cognitive impact of the disease is less addressed, although half of MS patients suffer from cognitive impairments such as memory and executive functions alterations. An important discovery in MS has been identifying a self-repair process that sometimes leads to myelin restoration and functional recovery, especially visible for motor deficits but less for cognitive alterations. While remyelination is variable and unpredictable in humans, it is very robust in rodents. In the cuprizone mouse model, which leads to massive brain demyelination, this spontaneous remyelination is supported by the mobilization of OLG lineage cells. However, the reformed myelin, although functional, does not have the same morphological characteristics as the myelin initially formed during development, and this can have an impact on the activity of neural networks. In this context, we used the cuprizone model, in which extensive demyelination is followed by robust remyelination, to analyze the cognitive, structural and functional long-term effects of transient demyelination. First, we performed behavioral tests to evaluate the exploratory activity and anxiety-like behavior (open field test), social interaction and memory (three-chamber test), spatial working memory (Y-maze) and spatial learning and cognitive flexibility (Morris water maze). Our results show that an episode of demyelination induces long-term impairment of specific cognitive functions despite remyelination, such as alterations of spatial working memory, social memory, cognitive flexibility and exploratory hyperactivity. These data suggest that the remyelination process could be incomplete or imperfect in grey matter structures associated with these modalities. Indeed, these deficits are correlated with a reduction in myelin content in the medial prefrontal cortex (mPFC) and hippocampus (HPC), evaluated by western blot analysis, and structural myelin modifications. In vivo electrophysiological recordings show that the demyelination episode alters the synchronization between the HPC and mPFC activities, which is crucial for memory consolidation. Our data indicate that the myelin repair process following transient demyelination does not allow the complete recovery of initial myelin properties, and these subtle modifications alter network features leading to prolonged cognitive deficits in mice.