Soutenance de thèse de Mickaël BOBOT

Ecole Doctorale
Sciences de la Vie et de la Santé
Spécialité
Biologie-Santé - Spécialité Pathologie Vasculaire et Nutrition
établissement
Aix-Marseille Université
Mots Clés
Maladie rénale chronique,Accident vasculaire cérébral,Toxines urémiques,Barrière hémato-encéphalique,Aryl hydrocarbon receptor,Atteinte cognitive
Keywords
Chronic kidney disease,Stroke,Uremic toxins,Blood-brain barrier,Aryl hydrocarbon receptor,Cognitive impairment
Titre de thèse
Atteintes Neurovasculaires de l’Insuffisance Rénale
Neurovascular impairment in kidney failure
Date
Vendredi 2 Décembre 2022 à 14:00
Adresse
Faculté des Sciences Médicales et Paramédicales Aix-Marseille Campus Santé Timone 27 boulevard Jean Moulin 13004 Marseille
Salle de visioconférence
Jury
Directeur de these M. Benjamin GUILLET Aix-Marseille Université, AP-HM
CoDirecteur de these M. Guillaume HACHE Aix-Marseille Université, AP-HM
Examinateur M. Pierre GALICHON Sorbonne Université, AP-HP
Rapporteur Mme Lara ZAFRANI Université de Paris, AP-HP
Rapporteur Mme Sophie LIABEUF Université de Picardie Jules Verne, CHU d'Amiens Picardie
Examinateur M. Stéphane BURTEY Aix-Marseille Université, AP-HM

Résumé de la thèse

La maladie rénale chronique (MRC) est associée à une altération précoce des fonctions cognitives dont la physiopathologie est mal comprise. La MRC est également un facteur de risque majeur de survenue et de sévérité des accidents vasculaires cérébraux (AVC). Les patients avec une MRC sont exposés à des concentrations importantes de toxines urémiques. Le risque d’événements cardiovasculaires est corrélé à l’accumulation de ces toxines. Par ailleurs, l’insuffisance rénale aiguë (IRA) est également associée à des troubles neurologiques à type de confusion dont les mécanismes sont mal compris. L’objectif de ces travaux est de caractériser les atteintes neurologiques au cours de la MRC, mais également les atteintes neurovasculaires, du fait que notre équipe a rapporté que certaines toxines comme l’indoxyl sulfate (IS) activent aryl hydrocarbon receptor (AhR), entrainant une dysfonction endothéliale, pour expliquer la susceptibilité aux AVC et aux troubles cognitifs au cours de la MRC. Nous avons montré que la MRC était associée à une altération de la barrière hémato-encéphalique (BHE) dans plusieurs modèles de MRC chez le rongeur, en lien avec l’altération des performances cognitives et l’accumulation d’IS. L’invalidation du gène AhR protégeait de l’augmentation de la perméabilité de la BHE induite par l’IS. Ces observations précliniques sont en cours d’évaluation chez l’homme pour confirmer l’existence d’une perméabilité accrue de la BHE dans la MRC, au cours de l’étude BREIN chez des patients MRC et des volontaires sains (inclusions en cours). Nous avons par la suite observé après modélisation d’un AVC, que la sévérité des lésions était augmentée chez les rats MRC avec des atteintes neurologiques précoces plus importantes que les animaux contrôles, et une rupture de la BHE plus importante. Parallèlement nous avons évalué l’impact de la fonction rénale sur la taille et le pronostic des AVC après thrombectomie chez l’homme et observé que la MRC et l’IRA étaient associées à la gravité de l’AVC chez les patients, ainsi qu’à la croissance ischémique. Enfin après modélisation d’une IRA par ischémie-reperfusion chez la souris, nous avons observé des atteintes neurologiques précoces par rapport aux animaux contrôles.

Thesis resume

Chronic kidney disease (CKD) is associated with early impairment of cognitive functions and its pathophysiology is poorly understood. CKD is also a major risk factor for the occurrence and severity of stroke. Patients with CKD are exposed to high concentrations of uremic toxins. The risk of cardiovascular events is correlated with the accumulation of these toxins. In addition, acute kidney injury (AKI) is associated with neurological disorders such as confusion, the mechanisms of which are also poorly understood. The objective of this work is to characterize the neurological impairment during CKD, but also neurovascular impairment, as our team has reported that certain toxins such as indoxyl sulfate (IS) activate aryl hydrocarbon receptor (AhR), leading to endothelial dysfunction, to explain the susceptibility to stroke and cognitive disorders during CKD. We demonstrated that CKD is associated with blood-brain barrier (BBB) impairment in several rodent models of CKD, in relation to impaired cognitive performance and IS accumulation. Invalidation of the AhR gene protected against the IS-induced increase in BBB permeability. These preclinical observations are being evaluated in humans to confirm the existence of increased BBB permeability in CKD, in the BREIN study in CKD patients and healthy volunteers (inclusions in progress). We then observed that after modelling a stroke, the severity of the lesions was increased in CKD rats, with greater early neurological damage than in control animals, and greater BBB disruption. In parallel, we evaluated the impact of kidney function on the size and prognosis of stroke after thrombectomy in humans and observed that CKD and AKI were associated with stroke severity in patients, and with ischemic lesion growth. Finally, after modelling ischaemia-reperfusion AKI in mice, we observed early neurological damage compared to control animals.