Soutenance de thèse de Maria Lucia LIBERATOSCIOLI

Ecole Doctorale
Sciences de la Vie et de la Santé
Spécialité
Biologie-Santé - Spécialité Oncologie
établissement
Aix-Marseille Université
Mots Clés
transition épithélio-mésenchymateuse TEM,TEM,métastases,cancer colorectal,métabolisme du cancer,pronostic
Keywords
epithelial to mesenchymal transition,EMT,metastasis,Colorectal Cancer,cancer metabolism,prognosis
Titre de thèse
Rôle de la transition Epithelio-mesenchymateuse dans le développement des métastases du cancer colorectal
Role of epithelial-mesenchymal transition in the development of colorectal cancer metastases
Date
Jeudi 8 Décembre 2022 à 14:30
Adresse
CRCM - Centre de Recherche en Cancerologie de Marseille - 27 Bd Leï Roure, CS 30059 13273 Marseille Cedex 09
Bibliothèque du CRCM
Jury
Directeur de these M. Daniel BIRNBAUM CRCM, Institut Paoli-Calmettes, INSERM, CNRS, Aix-Marseille Université
Examinateur M. François BERTUCCI CRCM, Institut Paoli-Calmettes, INSERM, CNRS, Aix-Marseille Université
Rapporteur Mme Audrey FERRAND IRSD, INSERM, INRA, ENVT, UPS, Université de Toulouse
Rapporteur Mme Bénédicte LEMMERS IGMM, Univ Montpellier, CNRS
CoDirecteur de these Mme Émilie MAMESSIER CRCM, Institut Paoli-Calmettes, INSERM, CNRS, Aix-Marseille Université
Examinateur M. Michael HAHNE IGMM, Univ Montpellier, CNRS

Résumé de la thèse

Le cancer colorectal (CCR) métastatique est l'une des principales causes de décès dans le monde. La transition épithélio-mésenchymateuse (TEM) et son inverse, la transition mésenchymo-épithéliale (TME) sont parmi les programmes majeurs engagés lors de la formation des métastases. Le ciblage des inducteurs de TEM/TME pourrait altérer le processus métastatique. Pour cette étude, nous avons utilisé un modèle de culture 3D in vitro de la lignée cellulaire HT29 de CCR. Nous avons cultivé les cellules dans 3 conditions: sans traitement, exposé à un inducteur de TEM, exposé à l'inducteur au préalable et laissé sans traitement après (TEM-TME). L’étude du transcriptome des trois cultures a permis d’identifier des voies biologiques, activées au cours du programme TEM-TME. Une analyse supervisée a révélé 3131 gènes exprimés de manière différentielle. La signature d'expression génique de chaque condition s'est avérée superposable aux sous-types moléculaires consensus (CMS) qui distinguent le CCR en fonction du profil biologique. Afin de déterminer les voies importantes pour le programme TEM-TME, nous avons analysé les 3131 gènes par le Gene Set Enrichment Analysis (GSEA) et sélectionné les gènes affectés à la fois par l'induction de la TEM et de la TME. Nous avons obtenu deux métagènes régulés au cours du programme TEM-TME et associés à une survie sans récidive (RFS) significative : « métabolisme du cholestérol » et « TEM ». Leur fusion nous a permis de construire un métagène qui, appliqué à une base de données transcriptomique de 2239 CCR primitifs, avait une valeur pronostique indépendante pour la survie. Nous avons soumis ce métagène à CMap et identifié des médicaments susceptibles d'affecter les programmes TEM-TME. Les statines, inhibiteurs de la synthèse du cholestérol, en faisaient partie et retardaient la TME in vitro. Ces données montrent que les voies du cholestérol et de la TEM sont des régulateurs opposés qui ont un impact différent sur la différenciation et le pronostic des tumeurs.

Thesis resume

Metastatic colorectal cancer (CRC) is a leading cause of death worldwide. Epithelial to mesenchymal transition (EMT) is a major program engaged during the migration phase of metastasis. The mesenchymal-to-epithelial transition (MET), on the contrary, is activated when a new niche is colonized by the metastatic cells. Targeting EMT or MET inducers could impair the metastatic process. Because the analysis of this process is extremely complex in human tumor samples, we used a relevant in vitro 3D model of the CRC HT29 cell line. Cells were grown under three different conditions: without any treatment (Baseline), exposed to an EMT inducer factor, exposed to the EMT inducer factor for few days then grown without (EMT-MET). To identify biological pathways activated during EMT-MET program, we used a DNA microarray analysis. A supervised analysis found 3,131 genes differentially expressed. The gene expression signature of each condition overlapped with the consensus molecular subtypes (CMS), which differentiates CRC based on the tumor’s prominent biological profiles. To identify important pathways of the EMT-MET program, we analysed the 3,131 genes using the Gene Set Enrichment Analysis (GSEA) and selected genes that were both affected by EMT and MET induction. We obtained two metagenes regulated during the EMT-MET program and with a significant recurrence-free survival (RFS): “cholesterol metabolism” and “EMT”. Their fusion allowed us to build a metagene that, when applied to a transcriptomic database of 2,239 primary CCR, had an independent prognostic value for survival. Finally, we submitted this metagene to CMap and identified drugs that might affect the EMT-MET programs. Statins, well-known inhibitors of cholesterol synthesis, were among them and effectively delayed MET in vitro. These data show that cholesterol and EMT pathways are opposite regulators and have a different impact on tumor differentiation and outcome.