Soutenance de thèse de Romain MUSTIÈRE

Le paludisme est une maladie parasitaire causée par des protozoaires du genre Plasmodium et transmise par la piqûre infectieuse de moustiques femelles du genre Anopheles. D’après l’Organisation Mondiale de la Santé, le paludisme a atteint 229 millions de personnes et tué 409 000 d’entre-elles en 2019, principalement des enfants en Afrique. Les traitements contre le paludisme se basent sur les thérapies combinées à base d’artémisinine (ACT) mais dont l’efficacité décline suite à l’apparition de souches de Plasmodium résistantes principalement en Asie du Sud-Est. Pour lutter contre celles-ci, le développement de nouveaux antipaludiques capables d’agir sur les différents stades du parasite avec des mécanismes d’action innovants sont nécessaires rapidement. Dans ce cadre, le composé M1 en série thiénopyrimidinone a été découvert, en 2015 au laboratoire. Ce composé agit sur tous les stades parasitaires de P. falciparum avec un mécanisme d’action inconnu à l’heure actuelle. Son activité in vivo, chez la souris, est cependant limitée par une forte sensibilité vis-à-vis du métabolisme hépatique et une faible solubilité aqueuse. Dans le but d’améliorer ces paramètres, tout en conservant le profil d’activité biologique, et de compléter les données de relations structure-activité, des travaux de chimie médicinale ont été engagés sur le composé M1. Ces travaux, sujet de ce travail de thèse, se sont concentrés principalement sur deux axes : 1) la modulation de la position 6 du cycle thiénopyrimidinone à l’aide de couplages pallado-catalysés (Suzuki-Miyaura, Sonogashira et Buchwald-Hartwig) et, 2) la synthèse d’analogues par stratégie de variation de cycle aboutissant à de nouvelles thiéno-, thiazolo-, furo- et sélénophénopyrimidinones. Les composés synthétisés ont été évalués in vitro pour mesurer leur activité antiplasmodiale (stade sanguin) et leur cytotoxicité. Les meilleurs composés ont, ensuite, subi des tests pour déterminer leur activité sur le stade hépatique du paludisme et leurs profils physicochimique et pharmacocinétique dans le but d’identifier une molécule éligible à l’évaluation in vivo sur modèle animal infecté.

Malaria is a parasitic disease caused by protozoan of the Plasmodium genus and transmitted by the infective bite of female mosquitoes of the Anopheles genus. According to the World Health Organization in 2019, malaria reached 229 million cases of malaria and 409,000 deaths, mostly children in Africa. First-line malaria treatments are based on artemisinin-based combination therapies (ACT), but their effectiveness is declining due to the emergence of resistant strains of Plasmodium, mainly in South-East Asia. Thus, the development of new antimalarial drugs capable of acting on the different stages of the parasite with innovative mechanisms of action is urgently needed. In this context, compound M1 belonging to thienopyrimidinone series was discovered in 2015 in the laboratory. This compound acts on all P. falciparum stages with a currently unknown mechanism of action. Its in vivo activity, in mice, is however limited by hepatic metabolic liabilities; and by a low aqueous solubility. To improve these parameters, while maintaining the biological activity profile, and to complete the structure-activity relationship data, a medicinal chemistry work was done on compound M1. This work, the subject of this thesis, focused mainly on two axes: 1) the modulation of position 6 of the thienopyrimidinone ring using palladium-catalyzed couplings (Suzuki-Miyaura, Sonogashira and Buchwald-Hartwig) and, 2) the synthesis of analogues by scaffold hopping strategy leading to new thieno-, thiazolo-, furo- and selenophenopyrimidinones. The synthesized compounds were evaluated in vitro to assess their antiplasmodial activity (blood stage) and cytotoxicity. The best compounds were then tested for their activity on the hepatic stage of malaria along with determination of their physicochemical and pharmacokinetic profile to identify a molecule suitable for the in vivo evaluation in an infected animal model.