Soutenance de thèse de Raphael SERRE

Ecole Doctorale
Sciences de la Vie et de la Santé
Spécialité
Biologie-Santé - Spécialité Immunologie
établissement
Aix-Marseille Université
Mots Clés
immunothérapie,radiothérapie,modélisation mathématique,cancer,
Keywords
immunotherapy,radiotherapy,mathematical modeling,cancer,
Titre de thèse
Modélisation mathématique des immunothérapies en association avec la radiothérapie dans le traitement des cancers.
Mathematical modeling of cancer immunotherapy and synergy with radiotherapy.
Date
Mardi 15 février 2022 à 15:00
Adresse
Faculté de pharmacie 27 boulevard Jean Moulin 13005 Marseille
salle des thèses
Jury
Examinateur M. Fabrice BARLESI Institut Gustave Roussy
Directeur de these M. Dominique BARBOLOSI Université Aix Marseille
Examinateur M. Benjamin RIBBA Roche Pharma Research and Early Development
Examinateur M. Xavier MURACCIOLE Assistance Publique Hôpitaux de Marseille
Examinateur M. Sébastien BENZEKRY Inria
Examinateur M. Eric VIVIER Université Aix Marseille

Résumé de la thèse

La radiothérapie et les immunothérapies sont deux modalités fondamentales dans les stratégies thérapeutiques anti cancéreuses: près de la moitié des patients est traitée par radiothérapie au moins une fois au cours de sa prise en charge, tandis que les indications des immunothérapies ont largement progressé depuis ces dernières années avec le développement rapide des inhibiteurs de checkpoint immunitaires mais aussi des CAR T cells. Ces modalités ont un fort potentiel de synergie en combinaison: des expériences animales ont montré que le relargage antigénique induit par la radiothérapie peut potentialiser l’efficacité de l’immunothérapie. De nombreux essais cliniques de combinaison sont actuellement en cours, quelques-uns ont été publiés récemment. Les résultats cliniques sont encourageants mais des avancées sont nécessaires pour préciser les modalités d’administration optimale de l’immuno-radiothérapie. En particulier, le séquencement des deux modalités et le fractionnement de la radiothérapie doivent être précisés. Dans cette thèse, nous avons apporté des réponses en proposant une approche de modélisation numérique. Deux modèles mathématiques sont présentés, avec les deux articles correspondants, qui adressent entre autres les questions du séquencement et du fractionnement pour l’immuno-radiothérapie. La validité des prédictions de ces modèles à la lumière des données cliniques les plus récentes sera discutée et leur pertinence sera soulignée et critiquée. Une revue détaillée des données de tolérance disponibles a été entreprise pour les combinaisons de radiothérapie avec les inhibiteurs de checkpoint les plus répandus actuellement: il est montré que la tolérance et les toxicités pourraient constituer un facteur limitant pour le développement de l’immuno-radiothérapie, alors que certains essais cliniques ont montré une augmentation des taux de toxicité. Nous espérons que cette avancée théorique permettra de concevoir des schémas de radiothérapie avec une excellente immunogénicité, sans compromis sur la radiocurabilité. Des études supplémentaires seront nécessaires pour confirmer ces résultats préliminaires sur un plus grand nombre de patients et pour intégrer les données de toxicité de l’immuno-radiothérapie.

Thesis resume

Radiation therapy and immunotherapy are two fundamental modalities in anti-cancer therapeutic strategies: almost half of the patients are treated by radiation therapy at least once during their treatment, while the indications for immunotherapies have greatly progressed in recent years with the rapid development of immune checkpoint inhibitors and CAR T cells. These modalities have a strong potential for synergy in combination: animal experiments have shown that antigenic release induced by radiotherapy can potentiate the efficacy of immunotherapy. Numerous combination clinical trials are currently underway, some of which have been published recently. The clinical results are encouraging, but further progress is needed to specify the optimal modalities of administration of immuno-radiotherapy. In particular, the sequencing of the two modalities and the fractionation of the radiotherapy need to be clarified. In this thesis, we have provided answers by proposing a numerical modeling approach. Two mathematical models are presented, with the two corresponding papers, which address the issues of sequencing and fractionation for immuno-radiotherapy. The validity of the predictions of these models in the light of the most recent clinical data will be highlighted and discussed and their relevance will be highlighted. A detailed review of the available safety data for the combinations of radiotherapy with some of the most common immune checkpoint inhibitors has been performed: it is shown that tolerance and toxicity could be limiting factors in the widespread adoption of immuno-radiotherapy, as some recent clinical studies have shown an increased rate of toxicities. We hope that this theoretical advance will allow the design of radiotherapy regimens with excellent immunogenicity, without compromising radiocurability. Further studies will be needed to confirm these preliminary results in a larger number of patients and to integrate the toxicity data of immuno-radiotherapy.