Soutenance de thèse de Jérémy ARIEY-BONNET
Ecole Doctorale
Sciences de la Vie et de la Santé
Spécialité
Biologie-Santé - Spécialité Oncologie
établissement
Aix-Marseille Université
Mots Clés
cibles thérapeutiques,génomique fonctionnelle,repostionnement de médicaments,criblage haut débit,pharmacologie,
Keywords
therapeutic targets,fuctionnal genomic,drug repurposing,high throughput screening,pharmacology,
Titre de thèse
Validation de nouvelles cibles thérapeutiques dans le glioblastome par une approche de pharmacologie fonctionnelle
Validation of new therapeutic targets in glioblastoma by chemogenomics
Date
Vendredi 30 Octobre 2020
Adresse
Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille
27 Bd Leï Roure, CS 30059
13273 Marseille Cedex 09
Salle de conférence IPC2
Jury
Directeur de these | M. Nicolas ANDRE | Centre de recherche en cancérologie de Marseille |
Rapporteur | Mme Julie GAVARD | Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Nantes-Angers |
Rapporteur | Mme Marie CASTETS | Centre Léon Bérard |
CoDirecteur de these | M. Eddy PASQUIER | Centre de recherche en cancérologie de Marseille |
Examinateur | M. Samuel MEIGNAN | Centre Oscar Lambret |
Examinateur | M. Jean-Paul BORG | Centre de recherche en cancérologie de Marseille |
Résumé de la thèse
Lobjectif de mon travail de thèse portait sur le développement de stratégies innovantes afin de décrypter le mécanisme daction dagents repositionnés en oncologie. Dans un premier temps, jai identifié le mebendazole (MBZ), un agent anti-parasitaire, comme étant capable daugmenter lefficacité du traitement du glioblastome (GBM). Pour cela, jai utilisé des techniques de criblages haut débit associées à des études pharmacologiques in vitro et in vivo. Pour analyser le mécanisme daction du MBZ dans le GBM, une première approche de prédiction de cibles in silico a été utilisée. Elle repose sur lidentification des cibles thérapeutiques des molécules structurellement apparentées au MBZ. Cette technique ma permis de démontrer que le MBZ était capable dinhiber lactivité kinase de MAPK14 de façon dose dépendante et que cette cible était impliquée dans la prolifération des cellules de GBM et leur sensibilité au MBZ. Une seconde approche, dite de click chemistry, reposant sur linsertion dune modification chimique sur le MBZ, ma permis didentifier linteractome du MBZ par spectrométrie de masse. Mes travaux ont alors démontré que lextinction génique de 12 des interacteurs identifiés entrainait une inhibition de la croissance de sphéroïdes tumoraux et que les protéines FUBP1, CASC3, TIA1, et TIAL1 étaient particulièrement impliquées dans la pathophysiologie du GBM. Mon projet de thèse a ainsi contribué à la mise en place de méthodologies permettant de mieux comprendre les mécanismes dactions moléculaires de médicaments repositionnables. Ces approches pourraient être appliquées à dautres cancers réfractaires et dautres agents pharmacologiques.
Thesis resume
The main objective of my PhD project was to develop and evaluate innovative strategies to fast-track drug repurposing in oncology. First, dual high-throughput screening of drug and siRNA libraries identified mebendazole (MBZ), an antiparasitic agent, as a promising candidate for GBM treatment. Using in vitro and in vivo models, I have shown that MBZ was able to increase the efficacy of GBM standard of care. An in silico approach was then used to predict putative targets of MBZ in GBM cells. I thus demonstrated that MBZ was able to inhibit MAPK14 kinase activity in a dose dependent manner and that MAPK14 was involved in GBM cell proliferation and sensitivity to MBZ. A second approach was based on click chemistry and relied on a small chemical modification of MBZ. By combining click chemistry with mass spectrometry, I was able to identify the interactome of MBZ in GBM cells. I then demonstrated that gene silencing of 12 of these interactors decreased GBM tumor spheroid growth and that FUBP1, CASC3, TIA1, and TIAL1 in particular play a critical role in GBM pathophysiology. Collectively, these results provided major insights into the biology of GBM and molecular mechanisms of resistance. My PhD project thus contributed to the establishment of new methodologies allowing the rapid elucidation of new molecular mechanism(s) of action of repurposed drugs in oncology.