Soutenance de thèse de LINDA HADJADJ

La résistance aux antibiotiques est une problématique mondiale majeure. Les infections causées par certaines bactéries à Gram négatif ont conduit les cliniciens à utiliser couramment les carbapénèmes, considérés comme des antibiotiques de dernier recours. Cette attitude a entrainé l’émergence de bactéries résistantes aux carbapénèmes et leur propagation à travers le monde. Pour faire face à cette nouvelle menace, la communauté médicale a réutilisé la colistine abandonnée du fait de sa néphrotoxicité et de sa neurotoxicité. Toutefois, son utilisation multiple en tant que traitement dans la médecine humaine et vétérinaire mais également comme facteur de croissance a conduit à l’émergence de bactéries résistantes à la colistine sans que l’on sache réellement si cela est lié. Les mécanismes de résistance à la colistine peuvent être chromosomiques ou plasmidiques notamment avec la dissémination des gènes mcr-like (mcr-1 à mcr-8) qui est un phénomène mondial en pleine expansion. De manière intéressante, la résistance plasmidique a été surtout détectée chez les animaux et dans l’environnement et non chez l’homme où les résistances chromosomiques sont prédominantes. Cette situation a conduit à une surveillance active des bactéries résistantes aux carbapénèmes et/ou à la colistine dans tous les écosystèmes (humains, environnementaux et animaux). La détection et l’identification des mécanismes associés à ces résistances sont réalisées couramment par des méthodes phénotypiques et moléculaires incluant le séquençage génomique. Cette situation a été à l’origine de mon sujet de thèse de Science dont le dessein est d’utiliser des approches phénotypiques, moléculaires et génomiques pour mieux comprendre les mécanismes de résistance des bactéries multi-résistantes. Ce projet de thèse a ainsi été divisé en trois objectifs : i) faire le point sur les différentes approches à utiliser ainsi que sur les nouveaux axes à considérer pour pouvoir découvrir de nouveaux gènes de résistance aux antibiotiques, ii) exposer l’apport de la biologie moléculaire et la génomique dans la détection et l’étude de la résistance aux carbapénèmes, iii) décrire l’apport de ces approches dans l’étude de la résistance chromosomique et plasmidique à la colistine dans divers pays et divers écosystèmes. Des associations synergiques d’antibiotiques capables de reverser cette résistance ont été également proposées comme alternative thérapeutique.

Antibiotic resistance is a major global issue. Infections caused by some Gram-negative bacteria have led clinicians to routinely use carbapenems, considered to be antibiotics of last resort. This attitude has resulted to the emergence of carbapenem-resistant bacteria and their spread around the world. To respond to this new threat, the medical community has reused abandoned colistin due to its nephrotoxicity and neurotoxicity. However, its multiple use as a treatment in human and veterinary medicine but also as a growth factor has caused the emergence of colistin-resistant bacteria without it being really known whether this is related. Colistin resistance mechanisms can be chromosomal or plasmidic, particularly with the dissemination of mcr-like genes (mcr-1 to mcr-8), which is a rapidly expanding global phenomenon. Interestingly, plasmid resistance has been detected mainly in animals and the environment and not in humans where chromosomal resistance is predominant. This situation has led to an active surveillance of bacteria resistant to carbapenems and/or colistin in all ecosystems (human, environmental and animal). The detection and identification of the mechanisms associated with these resistances are commonly performed by phenotypic and molecular methods including genomic sequencing. This situation has inspired my subject of thesis whose purpose is to use molecular and genomic approaches to better understand the resistance mechanisms of multidrug-resistant bacteria. This thesis project was thus divided into three objectives: (i) to provide an overview of the different approaches to be used and the new approaches to be considered in order to discover new antibiotic resistance genes, (ii) to expose the contribution of molecular biology and genomics in the detection and study of carbapenem resistance, (iii) to describe the contribution of these approaches to the study of chromosome and plasmid resistance to colistin in various countries and ecosystems. Synergistic combinations of antibiotics able of reversing this resistance have also been proposed as a therapeutic alternative.