Soutenance de thèse de Morgane EHRHARD

L'obésité maternelle est de plus en plus reconnue comme un facteur déterminant dans le développement embryonnaire, en particulier pour la santé cardiaque des nouveau-nés. Des recherches antérieures ont mis en évidence une corrélation entre les régimes alimentaires riches en graisses (HFD) pendant la gestation et un risque accru de malformations cardiaques congénitales (CHD) touchant la région conotroncale, où l'aorte et le tronc pulmonaire se rejoignent. Cependant, les mécanismes moléculaires et cellulaires expliquant le lien entre l'obésité maternelle et un risque accru de CHD affectant le développement du pôle artériel du cœur demeurent inconnus. Aux stades précoces de développement le pôle artériel du cœur, dit outflow tract (OFT), requiert l’ajout des cellules progénitrices du second champ cardiaque (SHF). Le récepteur lipidique Pparγ (Peroxisome Proliferator Activated Receptor Gamma) a été identifié comme un régulateur clé de l'identité de l'OFT et démontré comme requis dans les progéniteurs cardiaques pour le développement du pôle artériel du cœur (Rammah et al., Circ.Res, 2022). L’ensemble de ces données suggèrent que l’obésité maternelle impacte précocement le développement embryonnaire, en particulier les cellules du SHF, et que dans ces conditions, Pparγ joue un rôle critique. Nous avons donc développé un modèle de souris femelles induites obèses par un régime riche en acides gras et étudié l’impact de l’obésité maternelle sur le développement cardiaque. Nous avons observé que les embryons issus de femelles induites obèses présentent une prédisposition à des défauts cardiaque congénitaux. Certains embryons meurent précocement, un pic de léthalité est identifié à mi-gestation. Des défauts d’élongation de l’OFT sont observés dès le stade de 9 jours embryonnaires. L'accumulation de vésicules lipidiques dans l’OFT ainsi que l’expression accrue des gènes de transport et de stockage des lipides tels que Pparγ, Perilipin4 et Perilipin5 suggèrent que Pparγ, senseur lipidique, est impliqué dans le développement des CHD secondaires à l’obésité maternelle. Les études des CHD liées à l'obésité maternelle dans un contexte du mutant Mesp1-Cre;Pparγfl/fl ont été réalisé. Les résultats obtenus mettent en évidence un rôle protecteur de la réduction d’expression de Pparγ en situation HFD. L’ensemble de nos données nous ont amené à étudier le profil métabolique du cœur embryonnaire dès le stade E9.5. Nous avons observé une dynamique précoce de la chaine respiratoire mitochondriale dans la région de l’OFT et des ventricules. Cette étude démontre que l'obésité maternelle, induite par un apport riche en gras, affecte précocement le développement cardiaque. Les cellules progénitrices sont impactées dès les stades précoces du développement embryonnaire et Pparγ paraît impliqué dans ce processus. En conclusion, des études plus approfondies des mécanismes impliqués dans ces altérations seront essentielles pour développer des stratégies de prévention et de traitement efficaces dont notamment l’étude de la fonction de Pparγ.

Maternal obesity is increasingly recognized as a critical factor in embryonic development, particularly for newborn cardiac health. Previous researches have demonstrated a correlation between high-fat diets (HFDs) during gestation and an increased risk of congenital heart defects (CHDs) affecting the conotruncal region, where the aorta and pulmonary trunk meet. However, the molecular and cellular mechanisms driving the link between maternal obesity and an increased risk of CHD affecting the development of the arterial pole of the heart remain unknown. Early stages of development of the arterial pole of the heart, the so-called outflow tract (OFT), require the addition of progenitor cells from the second heart field (SHF). The lipid receptor Pparγ (Peroxisome Proliferator Activated Receptor Gamma) has been identified as a key regulator of OFT identity and demonstrated to be required in cardiac progenitors for the development of the arterial pole of the heart (Rammah et al., Circ. Res, 2022). All these data suggest that maternal obesity impacts early embryonic development, particularly SHF cells, and that under these conditions, Pparγ plays a critical role. We therefore developed a model of female mice obesity induced by a HFD and studied the impact of maternal obesity on cardiac development. We observed that embryos from HFD females have a predisposition to CHD. Embryos die early by mid-gestation. AT E9.5, OFT elongation defects are observed and lipid vesicles accumulation is detected in the OFT. Increased of the lipid transport and storage genes such as Pparγ, Perilipin4 and Perilipin5 suggest that Pparγ, as a lipid sensor gene, is involved in the development of CHD secondary to maternal obesity. Studies of CHD related to maternal obesity in Mesp1-Cre;Pparγfl/fl mutants were carried out. The protective role of the reduction of Pparγ expression in HFD situation is observed. Altogether, these data led us to study the metabolic profile of the embryonic heart from the E9.5 stage. We observed an early dynamic of the mitochondrial respiratory chain activity in the OFT region and ventricles. This study demonstrates that maternal obesity, induced by a high-fat intake, affects early cardiac development. Progenitor cells are impacted from the early stages and Pparγ appears to be involved in this process. In conclusion, further studies of the mechanisms involved in these alterations will be essential for the development of effective prevention and treatment strategies, including the study of Pparγ function.