Soutenance de thèse de Can HUANG

Ecole Doctorale
Sciences de la Vie et de la Santé
Spécialité
Biologie-Santé - Spécialité Oncologie
établissement
Aix-Marseille Université
Mots Clés
Cancer du pancréas,NUPR1,TFP,ZZW-115,Thérapie ciblée,
Keywords
Pancreatic cancer,NUPR1,TFP,ZZW-115,Targeted therapy,
Titre de thèse
Élucider le mécanisme des inhibiteurs de NUPR1 dans le traitement du cancer du pancréas
Elucidating the mechanism of NUPR1 inhibitors in pancreatic cancer treatment
Date
Friday 15 October 2021
Adresse
Avenue de Luminy, 13009, Marseille
l'Auditorium de l'Hexagone (Luminy)
Jury
Directeur de these M. Juan Lucio IOVANNA Center of Research in Cancerology of Marseille (CRCM)
Examinateur Mme Ling PENG Centre Interdisciplinaire de Nanoscience de Marseille
Examinateur M. Pierre CORDELIER Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse (CRCT), Université de Toulouse, Inserm, CNRS, Toulouse, France.
Rapporteur M. Antonio GONZALEZ Institute of Molecular Pathology Biomarkers, University of Extremadura
Rapporteur M. Frederic BOST Université Côte d'Azur, Inserm U1065

Résumé de la thèse

L’adénocarcinome ductulaire pancréatique (PDAC) est l’un des cancers les plus agressifs avec un faible taux de survie. Les thérapies actuelles montrent une efficacité décevante dans le traitement du cancer du pancréas. La protéine nucléaire 1 (NUPR1) est une petite protéine, sans structure secondaire ni tertiaire stable, que peut être activée en réponse à diverses conditions de stress telles que le stress du RE, le stress oxydatif et le stress métabolique. NUPR1 est également exprimée à des niveaux élevés dans les cellules cancéreuses et est impliquée dans l'initiation et le développement des tumeurs. Le but de cette thèse est d’étudier le mécanisme d’action anti-tumoral déclenché après l’inhibition pharmacologique de NUPR1. La trifluopérazine (TFP) est un médicament antipsychotique approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) qui cible NUPR1. Dans ce travail, nous avons pu démontrer que la TFP induit un stress mitochondrial et du réticulum endoplasmique (RE), suivi de la dégradation des protéines associées au RE (ERAD) et de la réponse aux protéines mal repliées (UPR). Nous avons utilisé ces informations pour inhiber ce processus en utilisant l’inhibiteur du protéasome MG-132 ou le bortézomib en combinaison avec la TFP et avons demontré un effet anticancéreux synergique sur les cellules cancéreuses pancréatiques primaires. Le composé ZZW-115 est dérivé de la TFP plus puissant, développé dans notre laboratoire, qui présente une affinité et une activité anticancéreuse bien meilleures que la TFP. En nous concentrant sur l’inhibiteur ZZW-115, nous avons découvert qu’il affecte la signalisation GSH/ GPX4, régule négativement la transcription de la protéine “suppresseur de ferroptose 1” (FSP1) et du facteur de transcription mitochondrial A (TFAM), induisant, par la suite, la ferroptose dans les cellules cancéreuses. En outre, nous avons montré que le dysfonctionnement mitochondrial induit par ZZW-115 peut non seulement être prévenu par des inhibiteurs de ferroptose ou des antioxydants, mais également par la complémentation du facteur mitochondrial TFAM. Collectivement, notre travail mets en évidence la multiplicité de mécanismes dans lesquels NUPR1 est impliqué dans la régulation du métabolisme des cellules cancéreuses. Les applications pharmacologiques des inhibiteurs de NUPR1, tels que ZZW-115, constituent une stratégie prometteuse pour traiter plus efficacement le cancer du pancréas (PC).

Thesis resume

Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is one of the most aggressive cancers with a low survival rate. The current therapeutic drugs show a disappointing efficacy in pancreatic cancer treatment. Nuclear protein 1 (NUPR1) is a small protein, lacks a stable secondary and tertiary structure, and can be activated under various stress conditions such as ER stress, oxidative stress, and metabolic stress. NUPR1 also presents at high levels in cancer cells and is involved in tumor initiation and development. The purpose of the thesis is to study the underlying mechanism of PDAC therapy by pharmacological inhibition of NUPR1. Trifluoperazine (TFP) is a Food and Drug Administration (FDA) approved antipsychotic that can target NUPR1. In this work, we demonstrated TFP induced mitochondrial stress and ER stress, followed by ER-associated protein degradation (ERAD) and unfolded protein response (UPR). We used this information to inhibit this process by using proteasome inhibitor MG-132 or bortezomib in combination with TFP and found a synergistic anticancer effect on primary PDAC-derived cells. ZZW-115 is an improved TFP-derived NUPR1 inhibitor, developed in our laboratory, displaying much better affinity and anticancer activity than TFP. Focusing on the NUPR1 inhibitor ZZW-115, we found that it affects GSH/GPX4 signaling, downregulates the transcription of “ferroptosis suppressor protein 1” (FSP1) and mitochondrial transcription factor A (TFAM), subsequently it induces ferroptosis in cancer cells. In addition, we showed that ZZW-115 induces a strong mitochondrial dysfunction that can not only be prevented by ferroptosis inhibitors or antioxidants but also be prevented by TFAM complementation. Collectively, our work demonstrates the multiplicity of mechanisms in which NUPR1 is involved in the regulation of cancer cells metabolism. Pharmacological application of NUPR1 Inhibitors such as ZZW-115 is an attractive strategy for effectively treating pancreatic cancer (PC).