Soutenance de thèse de Berna BOU TAYEH

Ecole Doctorale
Sciences de la Vie et de la Santé
Spécialité
Biologie-Santé - Spécialité Oncologie
établissement
Aix-Marseille Université
Mots Clés
cellule NK,Leucémie aigüe myéloïde,Signalisation IL-15/mTOR,métabolisme,TGF-β,Moelle osseuse
Keywords
NK cell,Acute myeloid leukemia,IL-15/mTOR signalling,metabolism,TGF-β,Bone marrow
Titre de thèse
Altération du métabolisme et des fonctions des cellules Natural Killer dans la Leucémie Aigüe Myéloïde: rôle de la signalisation IL-15
Altered metabolism and functions of Natural Killer cells in Acute Myeloid Leukemia: role of the IL-15 signaling
Date
Wednesday 14 October 2020 à 14:00
Adresse
Institut Paoli-Calmettes 232 Boulevard de Sainte-Marguerite 13009 Marseille France
IPC2
Jury
Directeur de these M. Cyril FAURIAT Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (CRCM), Inserm UMR1068
Rapporteur M. Antoine MARçAIS Centre International de Recherche en Infectiologie (CIRI), Inserm U1111
Rapporteur Mme Veronique BRAUD Institut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire, CNRS UMR 7275
Examinateur Mme Anne CAIGNARD Institut Cochin, Inserm U1016

Résumé de la thèse

Les cellules Natural Killer (NK) sont des lymphocytes de l'immunité innée ayant un potentiel anti-leucémique majeur. Toutefois, les cellules de la leucémie aigüe myéloïde (LAM) échappent à l'immunité médiée par les cellules NK, en partie, en induisant des altérations affectant la biologie des cellules NK. Ces altérations se traduisent par une réduction des fonctions anti-tumorales des cellules NK. De plus, elles affectent le pronostique des patients atteints de la LAM, ce qui suggère que la restauration des fonctions des cellules NK pourrait être prometteuse dans le traitement de la LAM. Cette étape requière la compréhension des mécanismes responsables des altérations des cellules dans la LAM. Cependant, jusqu'à présent, ces mécanismes demeurent peu connus. L'objectif de ma thèse est d'étudier les mécanismes d'altération des cellules NK dans la LAM. Pour cela, nous avons utilisé des modèles murins de leucémie récapitulant les principales caractéristiques de la LAM humaine. Nous avons étudié, dans un premier temps, le statut de la voie de signalisation IL-15 dans les cellules NK dans la LAM. Nous avons montré que cette voie de signalisation, jouant un rôle crucial dans la régulation de la biologie des cellules NK est altérée. De plus, nous avons montré que les réponses métaboliques, régulés par la voie de signalisation IL-15/mTOR, sont réduits dans la LAM, entraînant la réduction des fonctions cytotoxiques et cytokiniques des cellules NK. Ensuite, nous avons étudié le rôle du TGF-β dans l'induction des altérations des cellules NK dans la LAM. Nous avons montré que les cellules NK des souris leucémiques sont affectées par le TGF-β. Toutefois, il n'y avait aucune évidence de l'implication de cette cytokine dans les altérations de la voie de signalisation IL-15/mTOR et dans la réduction des fonctions des cellules NK dans la LAM. Ces altérations pourraient être le résultat d'un épuisement des cellules NK par stimulation chronique, en partie médiée par l'IL-15. Enfin, nous avons étudié l'effet du développement leucémique sur le comportement des cellules NK in situ dans la moelle osseuse. Nos résultats montrent que les cellules NK s'enrichissent à proximité des foyers de développement leucémique dans la moelle osseuse. En somme, mes travaux de thèse montrent que les cellules NK s'activent et réagissent au développement leucémique. Mais que ce processus finit par épuiser les cellules NK ce qui se traduit par une altération de leur voie de signalisation IL-15/mTOR, et une réduction de leur métabolisme et de leurs fonctions. Cette étude contribue à la compréhension des mécanismes d'altération des cellules NK dans la LAM, et suggère que la prévention de l'épuisement des cellules NK et/ou sa réversion pourrait être prometteuse dans le traitement de la LAM.

Thesis resume

Natural Killer (NK) cells are potent anti-leukemic effector cells belonging to the innate immune system. Acute myeloid leukemia (AML) cells escape to NK-cell mediated defense, in part, by inducing alterations in NK cell biology. These alterations lead to reduced anti-tumor functions and poor clinical outcomes in AML patients. This suggests that the restoration of NK cell functions could be a potential therapeutic strategy in AML. Reaching this point requires an understanding of the mechanisms underlying the defects of NK cells in AML. However, to date, these mechanisms remain poorly understood. The objective of my thesis is to understand the mechanisms underlying the defects of NK cells in AML. To do so, we used mouse models of AML recapitulating the major characteristics of the human pathology. First, we studied the status of the IL-15 signaling pathway of NK cells in AML. We showed that this signaling pathway, that plays a key role in the regulation of NK cell biology, is altered in AML. Moreover, we showed that the metabolic responses, regulated by the IL-15/mTOR signaling, are reduced in AML, leading to reduced cytotoxic and secretory functions in NK cells. Next, we studied the role of TGF-β in the induction of NK cell alterations in AML. We showed that NK of leukemic mice are affected by TGF-β. However, there was no evidence of the implication of this cytokine in the alterations of the IL-15/mTOR signaling and in the reduction of NK cell functions in AML. These alterations might rather be the result of chronic stimulation of NK cells, in part mediated by IL-15, leading to their exhaustion. Finally, we studied the impact of the development of leukemic cells on NK cell behavior in situ in the bone marrow. Our results show that NK cells are enriched at the early stages of AML development near AML clusters in the bone marrow. Altogether, our results show that NK cells are activated and reactive to the development of leukemic cells. However, this process end up by exhausting NK cells which leads to the alteration of the IL-15/mTOR signaling, and to the reduction of the metabolism and of the functions of NK cells in AML. Our study contributes to the understanding of the mechanisms underlying the defects of NK cells in AML, and suggests that preventing the exhaustion of NK cells and/or its reversal might be potential therapeutic strategies for the treatment of AML.